Efectos del DHA con baja concentración de ácido fitánico en un modelo experimental de la enfermedad de Alzheimer

Résumé

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia y la búsqueda de tratamientos eficaces requiere nuevas perspectivas terapéuticas. Numerosos estudios apuntan al ácido docosahexaenoico (DHA) como posible protector de la función cerebral. Los ensayos clínicos con DHA en la prevención o tratamiento de la EA no han sido concluyentes. Esto podría deberse a que los suplementos de DHA contienen cantidades elevadas de ácido fitánico (AF), un ácido graso neurotóxico. Para comparar los efectos del DHA bajo en AF, frente al DHA con mayor concentración de AF, se utilizaron 27 ratones ApoE-/- distribuidos en tres grupos (n=9): APOE-/-, (dieta rica en grasa); APOE-/-+DHA+AF 50, (dieta rica en grasa con 100g DHA/Kg grasa y 50 ppm AF, APOE-/-+DHA+AF 1000, (dieta rica en grasa con 100g DHA/Kg grasa y 1000 ppm AF). Como referencia se utilizaron 27 ratones C57BL/6 distribuidos en tres grupos (n=9): CONTROL (dieta normal), DHA+AF 50 (dieta normal con 100g DHA/Kg grasa y 50 ppm AF), DHA+AF 1000, (dieta normal 100g DHA/kg grasa y 1000 ppm AF). Se determinaron los perfiles cognitivos mediante las pruebas de campo abierto, natación forzada, de suspensión y el laberinto acuático de Morris. Tras 10 semanas, se determinó la actividad de la BACE-1 mediante fluorescencia, y la expresión proteica mediante western blot de: marcadores de amiloidogénesis (APP ,Aß), taupatía (tau total, p-tau, CAMK II), inflamación (IL-6, TNF-¿, iNOS), oxidación y anti-oxidación (p22phox, SOD 1, GPx, GRd, catalasa), apoptosis (cas-3), y el BDNF en hipocampo. Se utilizaron cultivos de microglía activados con 0.1 ¿g/ml LPS ó 0.8 mM H2O2, y co-incubadas con DHA 5 ¿M y tres concentraciones de AF: 50, 100 ó 500 ppm. Se valoraron: la supervivencia celular, la producción de O2-, y la expresión proteica de los mismos biomarcadores. El DHA bajo en AF redujo el deterioro cognitivo, la amiloidogénesis, la hiperfosforilación de tau, la inflamación, el estrés oxidativo en el hipocampo de los ratones ApoE-/-, y redujo la activación microglial y el estrés oxidativo, en cultivos de microgía, frente al DHA alto en AF. Se podría concluir que la elevada cantidad de AF en los suplementos de DHA podría ser causa de los resultados poco concluyentes de ensayos clínicos previos. La realización de nuevos ensayos clínicos con un DHA bajo en AF, ofrecería nuevas perspectivas en la prevención y/o el tratamiento de la EA.