Investigación traslacional en enfermedades infecciosasanálisis de la activación crónica del sistema inmune en la hepatitis C crónica y estudio de la actividad antiviral in vitro e in vivo de nanopartículas

Resumen

Durante la evolución de la hepatitis C crónica, la progresión de la fibrosis y la cirrosis hepática conlleva el desarrollo de complicaciones específicas de la enfermedad hepática avanzada. Se ha caracterizado el fenotipo celular por citometría de flujo multiparamétrica, junto al perfil inmunológico y el grado de activación/inflamación en plasma por ELISA multiplex, en pacientes coinfectados por VIH/VHC en distintos estadios clínicos de fibrosis y cirrosis en comparación con controles sanos y pacientes monoinfectados VIH. Los pacientes coinfectados VIH/VHC tuvieron mayores porcentajes de células T activadas y Treg, así como valores plasmáticos de biomarcadores de translocación bacteriana, inflamación, disfunción endotelial, coagulopatía, y citoquinas reguladoras del sistema inmune (Th1 y Th2) más altos. Por otra parte, la rigidez hepática (KPa) de estos pacientes coinfectados se asoció con disfunción del sistema inmune, encontrando una relación positiva entre el estadio de rigidez hepática y los marcadores de activación y senescencia del sistema inmune, translocación bacteriana, inflamación, disfunción endotelial y coagulopatía, observando una relación inversa con los valores plasmáticos de citoquinas relacionadas con la función inmune. Los pacientes coinfectados VIH/VHC con cirrosis avanzada ( > 40kPa) presentaron mayor nivel de disfunción del sistema inmune sobre el resto de pacientes, con porcentajes más altos de células T activadas, senescentes y Treg, junto a valores más elevados de marcadores de translocación bacteriana, inflamación, disfunción endotelial y coagulopatía. Estos pacientes también mostraron valores plasmáticos más bajos de citoquinas relacionadas con la función inmune y la proteína reguladora de inflamación IL-1RA con respecto a los individuos sanos y a los monoinfectados VIH. La urgente necesidad de microbicidas de uso tópico para frenar nuevas infecciones de transmisión sexual, como las causadas por el VIH-1 y el VHS-2, está siendo respondida por la nanotecnología. En esta Memoria se ha estudiado in vitro e in vivo el efecto antiviral y mecanismo de acción de dendrímeros carbosilanos polianiónicos con actividad anti-VIH-1 como candidatos potenciales a microbicidas duales contra las ETS. Se ha demostrado que estos dendrímeros tienen actividad sinérgica con TFV frente al VHS-2, in vitro. Además, la administración vaginal o rectal del G1-S4 o G2-S16 previene la transmisión del VHS-2 en ratones BALB/c en valores cercanos al 100%. Por otra parte, la presencia de inflamación en el tracto reproductor femenino y la presencia de semen, aumentan el riesgo de transmisión heterosexual del VIH-1. Esta Memoria también se ha focalizado en el estudio toxicológico para conocer la limitación de la actividad del dendrímero G2-S16 en el epitelio genital, mostrando ausencia de irritación e inflamación en el epitelio vaginal, lo que demuestra que es un dendrímero seguro para su aplicación vaginal en el control de la transmisión del VIH-1 y VHS-2. Además no se han encontrado diferencias significativas en mortalidad, efectos subletales o teratogénicos en embriones del pez cebra cuando se trataron con el dendrímero G2-S16. Finalmente, se ha mostrado el desarrollo nanopartículas de oro dendronizadas con síntesis química más sencilla, como posibles microbicidas frente al VIH-1, demostrando su inhibición, y destacando la importancia de la dendronización al disminuir la toxicidad y aumentar la actividad antiviral.