Papel de los receptores del IGF1 e insulina en el desarrollo y funcionalidad del tejido adiposo marrónregulación del balance energético

Resumen

La obesidad, enfermedad definida por un indice de masa corporal IMC mayor a 30 kg por m2, es reconocida como un problema de salud publica a nivel mundial. Dada su alta prevalencia, esta enfermedad ha alcanzado proporciones epidemicas como consecuencia del aumento del consumo de alimentos hipercaloricos y el aumento del sedentarismo en las sociedades occidentales. El organo adiposo en mamiferos esta formado por el tejido adiposo blanco, principal tejido encargado del almacenamiento de trigliceridos y el tejido adiposo marron, el cual ejerce un papel esencial en el mantenimiento del gasto energetico. En el BAT, en respuesta al frio o tras un exceso de ingesta, la proteina UCP1, va a disipar la energia en forma de calor, mediante el desacoplamiento de la respiracion de la sintesis de ATP. Se han descrito multitud de factores paracrinos y endocrinos que juegan un papel importante en el desarrollo del tejido adiposo. Entre ellos, la insulina y el IGF1 tienen un papel esencial en la proliferacion celular, la diferenciacion y la acumulación lipidica. OBEJTIVOS. Mediante la generacion de dos modelos animales, uno carente del IGF1R en tejido adiposo marron, BATIGFIRKO y otro sin receptor de insulina ni de IGF1 en el tejido adiposo marron, BATIGFIRDKO y mediante la generacion de lineas celulares de preadipocitos marrones DKO, se decidio estudiar el papel del IGF1R o del IR en el desarrollo y en la funcionalidad del tejido adiposo marron, en la marronizacion del tejido adiposo inguinal, en la distribucion del organo adiposo, homeostasis glucidica y estatus metabolico. Tambien se planteo estudiar como la ausencia de estos receptores en el tejido adiposo marron podria afectar a la mitocondriogenesis, dinamica mitocondrial y procesos de mitofagia y estudiar la contribucion de dichos procesos a la termogenesis marron. RESULTADOS. Nuestros datos sugieren que el IGF1R no es un factor de crecimiento esencial en el desarrollo del tejido adiposo marron en presencia de señalización de IR. Sin embargo, la ausencia de IGF1R en el BAT, se asocio a una disminucion de los niveles de UCP1 y a una afectacion del desarrollo de las celulas beige en el tejido adiposo inguinal. La delecion del IGF1R en el BAT ocasiono una modesta disfuncion termogenica. Ademas, la presencia de IGF1R en el tejido adiposo marron jugo un papel en la redistribucion del organo adiposo y en la movilizacion lipidica, la cual afecto a la sensibilidad a la insulina de los tejidos perifericos. La delecion del IR y del IGF1R de manera especifica de tejido, ocasiono una severa atrofia del tejido adiposo marron que fue acompañado de un severo daño mitocondrial. Ademas, se observo una disminucion de varias proteinas en el BAT de los ratones DKO como UCP1, Mitofusina 2 y OPA1, proteinas requeridas para la fusion mitocondrial y ademas OPA1 es requerida para la estructuracion de las crestas mitocondriales, PINK1 y PARKINA componentes esenciales del proceso mitofagico. En este sentido, se observo que tanto los preadipocitos neonatales WT como los DKO en respuesta al agente desacoplante CCCP fueron capaces de inducir un correcto flujo autofagico, pero la iniciación de la mitofagia se encontro especificamente afectada en las celulas DKO. Tambien se encontro que los animales DKO presentaron un severo defecto en los mecanismos de fision mitocondrial en respuesta al frio, los cuales, en parte fueron los responsables del severo fallo termogenico en respuesta al frio y de la mayor susceptibilidad a la obesidad, asi como del desencadenamiento de una resistencia a la accion de la insulina. CONCLUSION FINAL. Los receptores de IGF1 e insulina son esenciales para el desarrollo y funcionalidad del tejido adiposo marron, jugando un papel fundamental en la mitocondriogenesis, en el control de calidad mitocondrial y en los procesos de dinamica mitocondrial requeridos para la activacion del tejido adiposo marron en respuesta al frio.