Estudio clínico epidemiológico de las alteraciones cromosómicas estructurales como causa de anomalías congénitas humanas

Zusammenfassung

Las anomalías o defectos congénitos (DC) se presentan en el 2-3 por ciento de los niños recién nacidos (RN). Sin embargo, si el periodo de detección se amplía hasta los primeros años de vida, la proporción de niños afectados llega al 6-7 por ciento. Estas frecuencias representan el riesgo poblacional es decir, el riesgo que tiene cada pareja en cada embarazo, de que su hijo presente alteraciones del desarrollo. Una de las causas de los DC son las alteraciones cromosómicas que pueden ser: numéricas (afectan al número de cromosomas) o estructurales (afectan a la estructura). La identificación de las alteraciones estructurales va a depender del tamaño y de la capacidad de detección de las técnicas utilizadas. El cariotipo de alta resolución detecta alteraciones de unas 4 megabases (Mb). Con el gran desarrollo de la citogenética molecular, fundamentalmente la hibridación genómica comparada (CGH), se está produciendo un incremento exponencial en la identificación de alteraciones estructurales. Los datos utilizados proceden del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), que es un registro de niños RN con DC, de tipo caso-control y base hospitalaria. Mediante la comparación de los datos de casos y controles, se pueden inferir relaciones causales entre determinados factores y defectos específicos. Los objetivos son: 1. Investigar la causa genética de los DC en una serie consecutiva (no seleccionada) de RN. 2. Determinar cuáles son las alteraciones estructurales más frecuentes, en una muestra grande de niños RN consecutivos con DC de cualquier tipo. 3. Formar grupos homogéneos de pacientes con las mismas alteraciones estructurales. 4. Establecer correlaciones genotipo-fenotipo en grupos de alteraciones estructurales. 5. Trasladar los resultados de la investigación sobre DC a la práctica clínica. Los resultados de este trabajo se muestran con seis publicaciones. En la primera publicación [http://publicaciones.isciii.es] se ha estimado la frecuencia de alteraciones estructurales identificadas en los RN del ECEMC mediante cariotipo y FISH. Los resultados mostraron que las deleciones eran más frecuentes que las duplicaciones y que la microdeleción 22q11.2 era la más común (38,46 por ciento). No se ha encontrado ninguna publicación sobre la frecuencia de alteraciones cromosómicas en series consecutivas de RN con DC. En la segunda publicación [PMID:18049073] se analizaron las regiones subteloméricas de todos los cromosomas mediante FISH, a 71 RN con DC, con cariotipo normal y sin una sospecha clínica de ningún síndrome. El 9,86 por ciento presentó una alteración subtelomérica, que justificaba los DC. Los síndromes de microdeleción son un grupo de desórdenes clínicamente reconocibles caracterizados por una microdeleción (menor 5Mb) de un cromosoma que abarca múltiples genes. La región crítica (CR) es la región mínima de deleción que causa un síndrome en concreto. Un ejemplo de estos síndromes es el Wolf-Hirschhorn cuya CR se localiza en el cromosoma 4p16.3. La tercera publicación que aporto [PMID:15948183] describe un paciente con deleción en 4p16.3, de 1,9 Mb de tamaño, que apoyaba la propuesta de Zollino et al. [2003] de crear una nueva CR: WHSCR-2 más distal que la previamente descrita. Gracias a la CGH detectamos una deleción en un cromosoma 14 en una familia con el síndrome de Frías descrita hace años clínicamente, y propusimos, en la cuarta publicación de esta memoria [PMID:24311462], la haploinsuficiencia del gen BMP4 como el responsable del síndrome. En la quinta publicación [PMID: 25899082], se presenta la deleción más pequeña en el recién descrito síndrome de microdeleción 17q22 y que ha permitido delimitar su CR. Por último, se ha desarrollado un sistema de codificación altamente específico [PMID:23495121] que permite definir cada alteración estructural: por cromosoma, brazo cromosómico, origen, etc. Este código tiene gran valor en los sistemas de registro de pacientes debido al gran aumento de alteraciones.