Mecanismos celulares activados por receptores P2Y? en los procesos ciliaresimplicaciones en la hipertensión ocular y el glaucoma

Resumen

El glaucoma, actualmente considerado la principal causa de ceguera irreversible en el mundo, es una neuropatía óptica de etiología multifactorial que provoca la degeneración de los axones del nervio óptico y la muerte apoptótica de las células ganglionares de la retina. El principal factor de riesgo para desarrollar la enfermedad es el aumento de la presión intraocular (PIO) debido a anomalías en la dinámica del humor acuoso. El sistema purinérgico a través de los receptores purinérgicos P2X y P2Y expresados en las principales estructuras implicadas en el drenaje y producción del humor acuoso y de los nucleótidos y dinucleótidos, como el ATP y Ap4A, presentes en el humor acuoso, cuyos niveles se encuentran significativamente incrementados en pacientes glaucomatosos, está relacionado con la dinámica de dicho fluido. Nuestros resultados, llevados a cabo en un modelo de conejo albino normotenso de la raza Nueva Zelanda, demostraron que la activación de los receptores P2Y2 presentes en los procesos ciliares produce un aumento en la PIO. Paralelamente el dinucleótido Ap4A, a través de la activación de los receptores P2Y2 de una línea inmortalizada de células epiteliales no pigmentadas de los procesos ciliares (NPE), incrementa el tráfico de acuaporina (AQP) hacia la membrana de manera dosis dependiente. Dicho efecto se demostró que es mediado por la fosforilación de las AQP1 a través de PKC, en cuyo transporte están implicados los microtúbulos del citoesqueleto. Por otro lado el Ap4A es capaz además de incrementar significativamente la secreción neta de Cl- basal. Al mismo tiempo, nuestros resultados tanto in vivo como in vitro mostraron que la activación del canal iónico TRPV4, el cual se comporta como un mecano- y osmosensor, induce una liberación de Ap4A por parte de las NPE, la cual se produce mayoritariamente a través de la panexina 1. Por lo tanto, como conclusión de esta tesis doctoral podemos afirmar que la señalización purinérgica está implicada en la hipertensión ocular, principalmente a través de la activación de un receptor P2Y2 acoplado a proteína G presente en los procesos ciliares. Al mismo tiempo, se confirmó la implicación de los canales TRPV4 en el origen del incremento en los niveles de Ap4A en el humor acuoso inducidos por el aumento de la presión intraocular. Por este motivo, tanto el receptor P2Y2 como el canal iónico TRPV4 podrían ser potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento de la hipertensión ocular.