Papel de los esfingolípidos en las alteraciones vasculares asociadas al daño pulmonar agudo

Zusammenfassung

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es una causa importante de mortalidad en las UCI. Las causas más frecuentes de SDRA son la sepsis y los traumatismos. La hipertensión pulmonar (HP) es frecuentemente observada en pacientes con SDRA y está asociada con un mayor riesgo de mortalidad. Además, la existencia de disfunción vascular pulmonar es un factor independiente asociado a un peor pronóstico en estos pacientes. Estudios previos sugieren que la esfingomielinasa ácida (aSMasa) podría modular el edema pulmonar en modelos experimentales de daño pulmonar agudo (DPA). El objetivo del estudio fue la caracterización del papel de la aSMasa en daño pulmonar agudo y la identificación de posibles estrategias farmacológicas. Las células de músculo liso de arteria pulmonar (CMLAP) o las arterias pulmonares (AP) de rata fueron incubadas con lipolisaccárido (LPS) o SMasa bacteriana tras tratamiento con inhibidores o moléculas de ARN de interferencia. Las respuestas se analizaron por inmunocitoquímica, ELISA, reacción de Griess y miógrafos isométricos. Los efectos del D609, la imipramina y la quercetina se evaluaron en un modelo de DPA inducido por instilación intratraqueal (I.T.) de LPS y shock hemorrágico traumático en rata. Los datos demuestran que el LPS aumenta la producción de ceramida y que la activación de la aSMasa por el LPS está implicada en la liberación de IL-6 a través de un mecanismo sensible a glucocorticoides en el que intervienen la TAK-1 y los receptores de serotonina 5-HT2A, pero independiente de iNOS en CMLAP. Además, el LPS inhibe la vasoconstricción pulmonar inducida por fenilefrina o hipoxia, induce disfunción endotelial, potencia las respuestas contráctiles a serotonina, mientras que la SMasa exógena y la IL-6 miman la mayoría de estos efectos en AP aisladas. La inhibición de aSMasa tanto in vitro como in vivo previene los efectos producidos por el LPS y limita el desarrollo de HP tras instilación I.T. de LPS. Por último, la quercetina y los inhibidores de aSMasa imipramina y D609 previenen parcialmente la hipotensión, la alteración de la permeabilidad capilar pulmonar y el desarrollo de edema pulmonar, pero no la hipoxemia en el modelo de shock hemorrágico traumático. En resumen, la aSMasa podría representar una diana terapéutica en el DPA asociado a sepsis bacteriana o shock hemorrágico traumático.