Inhibidores de fosfodiesterasas como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Resum

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas en zonas específicas del sistema nervioso central. Entre estas patologías se encuentran la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. A pesar de la etiología desconocida que presentan este tipo de patologías, se han identificado mecanismos comunes que podrían dar lugar a la muerte neuronal, tales como la excitotoxicidad, la neuroinflamación, el estrés oxidativo, o la acumulación de agregados proteicos, intracelulares o extracelulares, debido a un mal plegamiento de determinadas proteínas. El AMPc, adenosín monofosfato cíclico, un segundo mensajero del organismo, juega un papel muy importante en el control de la inflamación, ya que un incremento en los niveles de este nucleótido protege al organismo frente al daño inflamatorio. Por otro lado, el AMPc participa en la cascada de señalización celular del factor de transcripción CREB cAMP responsive element binding, cuya activación está asociada a la regulación de neurotransmisores, factores de crecimiento y otras moléculas, todas ellas con importantes funciones en neuroplasticidad y supervivencia neuronal. Este nucleótido cíclico es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa y degradado por las fosfodiesterasas, siendo estas últimas unas dianas terapéuticas adecuadas para el control de los niveles del mismo. Dentro de la gran familia de las PDEs, algunas isoformas de PDE7, PDE10 y PDE8 presentan elevados niveles de expresión en el cerebro, lo que pone de manifiesto el potencial terapéutico de los inhibidores de estas enzimas para controlar la inflamación neuronal presente en las enfermedades neurodegenerativas. En este trabajo se han diseñado y sintetizado nuevos inhibidores de estas fosfodiesterasas con el fin de estudiar su papel en diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas. En cuanto a PDE7, se han diseñado inhibidores de esta enzima análogos del derivado de tioxoquinazolina S14, compuesto cuyo desarrollo clínico está en curso, habiéndose obtenido posibles compuestos de reemplazo del mismo con el fin de garantizar el éxito final del programa. Además, se ha desarrollado una nueva familia de inhibidores de PDE7 basados en la estructura de un diarilsulfuro, habiéndose caracterizado sus propiedades biológicas y ADME in vitro, tales como la permeabilidad al sistema nervioso central o el metabolismo hepático, y se ha demostrado la ausencia de efectos eméticos asociados a esta y otras familias de inhibidores de PDE7. También se han identificado diferentes inhibidores de PDE10A químicamente diversos basados en la estructura de esta enzima: por un lado, se ha identificado una familia de imidazoles que se unen al sitio catalítico de la enzima, cuya eficacia en modelos celulares así como en modelos in vivo de la enfermedad de Parkinson ha permitido la validación de PDE10A como potencial diana terapéutica para el tratamiento de dicha patología; por otro lado, se ha identificado una familia de maleidimidas como posibles moduladores alostéricos identificados mediante un estudio teórico y cuya validación experimental está en curso. Además, mediante un estudio computacional, se han identificado diferencias entre la superficie de las enzimas PDE7A y PDE10A, que podrían ser útiles para el desarrollo de moduladores alostéricos de cada una de ellas. Finalmente, se ha llevado a cabo el diseño de nuevos inhibidores de la enzima PDE8A basados en la estructura de la misma, siendo el indazol la estructura central de los mismos. Además, se ha desarrollado una nueva metodología para la obtención de derivados de indazol estructuralmente diversos mediante técnicas de síntesis en fase sólida empleando el conector de triazeno T1.