Estudio del papel en la resistencia a antiangiogénicos en cáncer renal de células claras (CRCC) de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs)

Résumé

Los polimorfismos de nucleótido único son pequeñas variaciones en la secuencia de nuestros genes que, aun careciendo de significado patológico, son responsables de parte de las diferencias fenotípicas interindividuales. Estas variaciones sí pueden implicar cambios en la actividad de las proteínas resultantes que, aunque pasen desapercibidas en la vida cotidiana, desembocarían en importantes diferencias en situaciones de estrés, como por ejemplo la administración de fármacos con una estrecha ventana terapéutica. Dado que los antiangiogénicos actúan inhibiendo el crecimiento del endotelio vascular, constituido por células sanas carentes de mutaciones, los polimorfismos representan un mecanismo plausible de resistencia a dichos fármacos. En la presente tesis se recogen los resultados de una intensa línea de investigación desarrollada por nuestro grupo en el campo de los SNPs y la predicción de eficacia y toxicidad en cáncer renal. Para ello pusimos en marcha en 2007 un estudio observacional prospectivo, denominado SUT-REN-07, en el que recogimos de forma sistemática muestras de sangre periférica para la extracción de ADN germinal y tejido tumoral parafinado de más de 100 pacientes con cáncer renal de células claras metastásico que fueran a recibir sunitinib dentro de la práctica asistencial. Gracias a dicho estudio hemos podido completar tres grandes trabajos, que constituyen el cuerpo de esta tesis doctoral. Como principal hallazgo, hemos identificado dos SNPs en el gen VEGFR3 asociados a resistencia a sunitinib y un tercero, en el enzima CYP3A5, asociado a un mayor riesgo de reducción de dosis. También estudiamos los niveles de expresión proteica, determinados por inmunohistoquímica, de diferentes genes relacionados con la hipoxia y la proteína VEGFR3. Interesantemente, la baja expresión de VEGFR3 se asoció con la presencia de los SNPs de resistencia previamente mencionados. Por último, conseguimos validar en nuestra serie, los hallazgos realizados por un grupo independiente en los que determinados SNPs en el gen IL-8 condicionaban también resistencia a antiangiogénicos.