Papel de la lipoatrofia marrón, las isoformas del receptor de insulina y el receptor de IGF-I en la aterosclerosis experimental y humana

Resumen

La obesidad es uno de los mayores factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, siendo la aterosclerosis la principal causa de las mismas. La aterosclerosis es un proceso complejo en el que las células de músculo liso vascular, VSMCs, juegan un papel relevante. Mientras que en las etapas iniciales el aumento de la proliferación y migración de las VSMCs favorece la aterogénesis, en las lesiones ateroscleróticas avanzadas la presencia de VSMCs resulta, generalmente, beneficiosa al contribuir a la estabilidad de las mismas. En la presente tesis, nos planteamos estudiar el papel de las isoformas del receptor de insulina, IRA e IRB, del receptor de IGF I y de los receptores híbridos en diferentes estadios de la aterosclerosis experimental y humana. En concreto, nos hemos centrado en la migración y la apoptosis de las VSMCs como procesos directamente implicados en la aterosclerosis temprana y avanzada, respectivamente. Además, la generación de un nuevo modelo animal sin receptor de insulina en el tejido adiposo marrón y carente de la apolipoproteína E, BATRIKO ApoE, nos ha permitido valorar el papel del tejido adiposo marrón en el proceso aterosclerótico. Así, el ratón BATRIKO ApoE desarrolla lipoatrofia marrón severa que conduce a un aumento de la adiposidad visceral, intolerancia a la glucosa e hipoinsulinemia, y favorece un perfil lipídico proaterogénico con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Además, la secreción de adipoquinas proinflamatorias por el tejido adiposo contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina a nivel vascular. Todas estas alteraciones metabólicas y vasculares observadas en el nuevo modelo agravan el proceso aterosclerótico experimental. También mostramos en esta tesis que la expresión de la isoforma IRA y del receptor de IGF I está notablemente incrementada en la capa media de aortas humanas con lesiones ateroscleróticas tempranas, así como en la arteria aorta de ratones ApoE de 24 semanas de edad, lo que puede favorecer la migración de las VSMCs desde la capa media a la íntima contribuyendo al desarrollo del proceso aterosclerótico. Por el contrario, encontramos una disminución de la isoforma IRA en favor de la IRB y una reducción del receptor de IGF I en placas complicadas de pacientes sometidos a una endarterectomía carotídea, y la disminución del ratio entre la IRA y la IRB se observó también en la aorta de ratones BATIRKO ApoE de 24 semanas de edad. Estos hechos pueden favorecer la apoptosis y consecuente pérdida de VSMCs en las lesiones ateroscleróticas avanzadas. En conclusión, esta tesis doctoral ha permitido establecer, por primera vez, que la isoforma A del receptor de insulina y el receptor de IGF I tienen un papel diferencial en la aterosclerosis temprana y avanzada, pues favorecen la aterogénesis en las etapas iniciales mientras que previenen la inestabilidad y rotura de las placas ateroscleróticas avanzadas. Asimismo, la generación del modelo BATIRKO ApoE nos ha permitido demostrar que la lipoatrofia marrón severa agrava el proceso aterosclerótico.