Papel de C3G y p38alfa en la regulación de la migración, invasión y crecimiento tumoral en carcinoma de colonfunción de fibulina 3

Résumé

Las p38 MAPKs regulan diversas funciones celulares, incluyendo la migración e invasión celular, jugando un papel relevante en cáncer. p38alfa es la isoforma más ubicua y de mayor expresión. C3G, GEF de Rap1 y R Ras, también regula diferentes funciones celulares, destacando su papel en la adhesión y migración. Recientemente, hemos visto que C3G controla la apoptosis a través de la regulación negativa de p38alfa MAPK. A su vez, la Fibulina 3, que es una proteína de matriz extracelular, presenta una expresión alterada en algunos tipos de tumores, lo que da lugar a una desregulación de los procesos de migración, invasión y crecimiento. Objetivos 1. Determinar si la p38alfa MAPK regula la expresión de Fibulina 3, cómo lo hace y el papel de Fibulina 3 como potencial mediador de los efectos de p38alfa sobre la migración, la invasión y el crecimiento tumoral. 2. Analizar si C3G podría actuar a través de p38alfa MAPK para regular la migración, la invasión y el crecimiento tumoral. Resultados y Discusión La p38alfa MAPK reprime la expresión de fibulina 3 en la línea celular humana de carcinoma de colon HCT116 induciendo la metilación del DNA por la DNA metilasa, DNMT3A. A su vez, la Fibulina 3 promueve la migración, la invasión y el crecimiento tumoral por un mecanismo dependiente de p38alfa MAPK. MMP2 y MMP9 contribuirían a los efectos proinvasivos de Fibulina3 y p38alfa. Por otro lado, C3G inhibe la migración y la invasión celular a través de la regulación negativa de la actividad de p38alfa por un mecanismo no mediado por Rap1. Los cambios en los niveles de Ecadherina y en la localización subcelular de ZO1, junto con la reorganización del citoesqueleto de actina serían responsables de estos efectos de C3G, contribuyendo también a ello, los cambios en la actividad de MMP2 y MMP9. Sin embargo, C3G y p38alfa colaboran para promover el crecimiento tumoral in vitro e in vivo, favoreciendo ambas proteínas la supervivencia celular y C3G, además, la adhesión. Asimismo, los cambios en la expresión de TGFbeta y de otras citoquinas y quimioquinas inducidos por C3G, p38alfa o ambos podrían también jugar un papel en sus efectos protumorigénicos. Por último, hemos encontrado que el silenciamiento de p38alfa favorece el crecimiento en esferas de las células HCT116, lo que sugeriría que p38alfa regula negativamente el crecimiento de células progenitoras de cáncer colorectal. Conclusión final p38alfa MAPK reprime la expresión de Fibulina 3 induciendo la metilación del DNA por la DNA metilasa, DNMT3A, en las células humanas de carcinoma de colon HCT116. Esto podría representar un mecanismo de retroinhibición para limitar su efecto promigratorio, invasivo y protumoral, que está mediado por p38alfa. Por otro lado, C3G inhibe la migración y la invasión a través de la regulación negativa de la actividad de p38alfa por un mecanismo no mediado por Rap1. Sin embargo, tanto C3G como p38alfa colaboran para inducir el crecimiento tumoral, probablemente actuando a través de diferentes rutas.