Descubrimiento y validación de biomarcadores serológicos para el diagnóstico y pronóstico de las candidiasis invasoras mediante herramientas de la inmunómica computacional

Resumen

Las candidiasis invasoras son unas micosis sistémicas oportunistas que causan una morbilidad y una mortalidad elevadas en pacientes inmunocomprometidos y enfermos críticos, así como un consumo excesivo de recursos económicos en el sistema sanitario. Un tratamiento antifúngico adecuado al inicio de la infección es imprescindible para mejorar el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo, la detección precoz no es sencilla en estas infecciones fúngicas debido a que sus signos y síntomas clínicos son inespecíficos y los métodos de diagnóstico que existen en la actualidad son poco precisos y rápidos. Además, las deficiencias individuales de los predictores de pronóstico disponibles hoy en día también dificultan la identificación de aquellos pacientes que podrían beneficiarse de terapias personalizadas al inicio de la infección. Esta situación hace necesaria la búsqueda de nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico para las candidiasis invasoras. En este estudio, se ha llevado a cabo un proceso de desarrollo de biomarcadores clínicos para estas infecciones, realizado en varias fases sucesivas y utilizando herramientas de la inmunómica computacional. En la primera fase del desarrollo, se identificaron varios candidatos a biomarcadores, tanto individuales como en paneles o firmas, para el diagnóstico y pronóstico de estas micosis invasoras mediante análisis serológico del proteoma, técnicas de fraccionamiento celular, y métodos computacionales y bioestadísticos, entre otros. En particular, las huellas séricas de los anticuerpos IgG frente al inmunoma de la pared celular de Candida albicans revelaron que los anticuerpos frente a Bgl2 o Pgk1 eran predictores independientes de estas infecciones oportunistas, mientras que los anticuerpos frente a Eno1 eran indicadores independientes de pronóstico. Por otro lado, también se evidenció que las huellas combinadas de los anticuerpos IgG frente a Hsp90 y Eno1 diferenciaban pacientes con y sin candidiasis invasoras de forma más precisa que los candidatos individuales en una población heterogénea de pacientes no neutropénicos. En la misma línea, un discriminador creado a partir de los perfiles de reactividad de los anticuerpos IgG frente a dos especies antigénicas de Pgk1 y Eno1, que formaban parte de distintas subredes correlacionadas de anticuerpos, fue más preciso para clasificar pacientes con y sin candidemia que aquéllos frente a sus otras especies proteicas. Asimismo, también se creó un modelo o algoritmo de predicción de la gravedad de la infección a partir de los patrones de reactividad de los anticuerpos IgG frente a Met6, Ssb1, Tdh3, Hsp90 and Pgk1. Éste mostró ser más preciso para estimar la probabilidad de un pronóstico desfavorable en pacientes con candidiasis invasoras al inicio de la infección que los candidatos individuales. Como un primer paso hacia su aplicación clínica, estos resultados de la fase del descubrimiento se transfirieron a plataformas apropiadas para la validación de los posibles biomarcadores identificados, y se evaluó su rendimiento analítico y utilidad para el diagnóstico o pronóstico de estas infecciones. Sus correspondientes ensayos de prototipos confirmaron los hallazgos obtenidos. Estos paneles de múltiples candidatos a biomarcadores pueden suponer, si se validan y refinan en estudios futuros de cohortes o transversales, multicéntricos y prospectivos, piezas claves para el desarrollo de una medicina personalizada en el futuro. Por otra parte, también se identificaron varios candidatos terapéuticos para estas micosis. En concreto, niveles altos de anticuerpos IgG frente a Bgl2, Eno1, Met6, Hsp90 y Pgk1 se correlacionaron con patrones protectores y de pronóstico favorable, mientras que aquéllos frente a Ssb1 y Tdh3 se asociaron con patrones de riesgo y de pronóstico desfavorable. Estos hallazgos pueden servir como base para el diseño racional de una futura vacuna o inmunoterapia para las candidiasis invasoras