LPA1 and LPA2 receptors as new therapeutic targets for the treatment of central nervous system pathologies

Resumen

El ácido lisofosfatídico (LPA) regula una amplia variedad de actividades biológicas, especialmente en el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso. Entre todas las neuropatologías donde el LPA juega un papel importante, el dolor neuropático y el daño medular son condiciones con una elevada incidencia y altamente incapacitantes, que actualmente carecen de terapias específicas. En este contexto, los receptores de LPA, LPA1 y LPA2, se han relacionado con estas patologías, pero la falta de agonistas y antagonistas potentes y selectivos ha dificultado el estudio de sus funciones específicas. Por tanto, en este trabajo, hemos abordado el desarrollo de ambos tipos de compuestos para así tratar de esclarecer la función de los receptores LPA1 y LPA2 en el dolor neuropático y en el daño medular. El diseño de los nuevos agonistas del receptor LPA1 se ha basado en la estructura del ligando endógeno LPA. Tomando éste como punto de partida, se han diseñado y sintetizado varias series de compuestos, y se ha llevado a cabo un amplio estudio de relación estructura-actividad. Entre todos los compuestos sintetizados destaca el derivado (1S)-2-bromo-1-((fosfonooxi)metil)etil 10-fenildecanoato (UCM-05194), como el agonista más potente del receptor LPA1 descrito hasta la fecha con selectividad frente a los receptores LPA2 y LPA3. Además, este agonista promueve la internalización del receptor LPA1 y su desensibilización en neuronas sensoriales, lo que podría llevar a un bloqueo de la transducción de la señal implicada en la transmisión del dolor. Por tanto, representa un excelente candidato para su empleo en modelos in vivo de dolor neuropático. Por otro lado, la identificación de nuevos antagonistas de los receptores de LPA se ha abordado mediante la realización de cribados virtuales utilizando la librería ZINC de compuestos. Esta estrategia nos ha permitido identificar dos antagonistas potentes y selectivos, uno de cada receptor LPA1 y LPA2. Tras poner a punto las rutas sintéticas para su obtención y confirmar su actividad antagonista, se realizaron modificaciones estructurales del ligando del receptor LPA2, ácido (4-(4-(2,4-diclorofenoxi)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-3-hidroxifenoxi)acético, para determinar qué partes de la molécula son esenciales para su actividad antagonista. Asimismo, este derivado ha sido seleccionado para estudiar, como prueba de concepto, la implicación del receptor LPA2 en el daño medular.