Cannabioids as disease modifiers in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas en los países desarrollados son uno de los restos de la investigación clínica de este siglo XXI. En esta Tesis Doctoral nos centramos en la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), dos enfermedades que afectan a las neuronas de la espina dorsal y a los músculos inervados por estas células a través de los nervios espinales. La EM es una enfermedad autoinmune y desmielinizante que afecta a los nervios espinales y daña los axones de las neuronas. La ELA está asociada con la muerte de las motoneuronas, causando la parálisis de los músculos que estas neuronas inervan. En ambas enfermedades hemos estudiado la implicación del sistema cannabinoide endógeno (SCE) como agente modulador del avance clínico de la enfermedad y como una diana para desarrollar terapias basadas en potenciales agentes modificadores de la enfermedad. El SCE es un sistema de comunicación intercelular implicado en el mantenimiento de la homeostasis en las células que juega un papel en la supervivencia neuronal a través de mecanismos neuroprotectores. Nuestros resultados muestras que los elementos del sistema endocannabinoide son importantes dianas terapéuticas que pueden modificar el curso de la EM y la ELA. Primero hemos investigado el papel que juegan los cannabinoides en la EM. Hemos elucidado el papel del receptor cannabinoide CB1 en el efecto que el cannabinoide sintético WIN 55,212-2 tiene en un modelo de EM en ratón. Además hemos investigado el efecto que la combinación de ¿9-THC y CBD presente en el medicamento Sativex® tiene en dos modelos diferentes de EM en ratón. Mostramos cómo estos cannabinoides reducen el deterioro neurológico y la progresión de la enfermedad en estos modelos de EM a través de receptores cannabinoides y receptores nucleares PPAR¿. A continuación hemos caracterizado los cambios que se producen en el SCE en un modelo in vitro de células y en el modelo de ELA de ratones transgénicos para la proteína SOD1G93A. Hemos visto cambios en el SCE relacionados con la progresión de la enfermedad que apuntan a su uso como dianas terapéuticas. Hemos activado estas dianas con una combinación de ¿9-THC y CBD similar al medicamento Sativex®, que muestran una mejoría de la progresión de la enfermedad en las primeras semanas tras la aparición de los síntomas en ratones transgénicos para la proteína SOD1G93A. Aunque estos efectos no se derivaron en un incremento de la supervivencia de estos ratones, si vimos un mayor número de neuronas motoras en secciones de médula espinal teñidas con tinción de Nissl de los animales tratados, que apuntan a un efecto neuroprotector de la combinación de ¿9-THC y CBD. Por último hemos analizado el bloqueo de la expresión de los receptores cannabinoides en un modelo de ELA en el pez cebra (Danio rerio). Nuestros resultados muestran una posible reversión del efecto tóxico de la proteína SOD1A4V al bloquear la expresión del gen CNR1. Nuestros datos apoyan la cantidad creciente de pruebas que apuntan a un posible efecto neuroprotector del SCE y alienta a dar el salto en investigación de modelos preclínicos a ensayos clínicos con pacientes.