Efecto del tratamiento crónico con atenolol, su combinación con la restricción de metionina en la dieta y la ausencia del gen ELOVL2 en la composición lipídica, el estrés oxidativo mitocondrial y la longevidad en roedores

Resumen

Las especies longevas presentan una baja producción mitocondrial de ROS y un bajo grado de insaturación de los ácidos grasos de las membranas. La restricción de dieta, de proteínas y de metionina, incrementan la longevidad máxima, disminuyen la producción mitocondrial de ROS y el daño oxidativo. No existen evidencias experimentales que demuestren la relación del grado de insaturación de los ácidos grasos con la longevidad. Existe un modelo basado en la interrupción de la señalización beta-adrenérgica mediante el bloqueo de la adenilato ciclasa tipo 5 (AC5) que aumentó la longevidad en ratones AC5 KO. Tras mimetizar farmacológicamente este modelo mediante el bloqueo de los receptores ß-1 adrenérgicos con atenolol, se obtuvo un descenso en el DBI y el PI y en la lipoxidación proteica. Además se comprobó el efecto de una manipulación genética en la vía de síntesis de los ácidos grasos. El objetivo general de esta tesis es determinar el tratamiento con atenolol, solo y combinado la restricción de metionina, la ausencia del gen Elovl2, pueden mejorar parámetros relacionados con el estrés oxidativo mitocondrial y la longevidad.1. Efecto agudo del atenolol en corazón de rata WistarEl tratamiento con atenolol durante 2 semanas disminuyó el índice de peroxidizabilidad, el daño lipoxidativo a proteínas, la cantidad de la subunidad NDUFA9 del complejo I y de la proteína MnSOD. No se observaron diferencias en el consumo mitocondrial de oxígeno, la producción de ROS ni en el daño al ADN mitocondrial. 2. Efecto del atenolol en corazón y músculo de ratones B6D2F1 durante todo el ciclo El tratamiento a largo plazo con atenolol incrementó la cantidad de la proteína ERK, disminuyó el grado de insaturación de los ácidos grasos de las membranas de mitocondrias de corazón y de músculo esquelético. También redujo la cantidad de grasa visceral, el daño oxidativo, glicoxidativo y lipoxidativo a proteínas mitocondriales en los dos órganos estudiados y el daño oxidativo al ADN mitocondrial en corazón. Además mejoró varias funciones del sistema inmune y comportamentales. A pesar de estos efectos beneficiosos, el atenolol no consiguió aumentar la longevidad. 3. Estudio de la interacción entre la restricción de metionina en la dieta y el tratamien con atenolol en hígado de rata Wistar.La MetR disminuyó la producción de ROS, el daño al ADN mitocondrial, la cantidad de la proteína AIF, el daño oxidativo a proteínas y aumentó la cantidad de proteína p-ERK, mientras que el atenolol no tuvo ningún efecto sobre este parámetro. No se observaron cambios en el DBI y PI.4. Estudio de la función mitocondrial y el estrés oxidativo en ratones ELOVL2 KO.Los ratones Elovl2KO mostraron una función mitocondrial reducida (con un menor RCR), un menor DBI y PI debido principalmente al fuerte descenso observado en el ácido graso 22:6n-3 y al aumento en el 18:1n-9, disminuyendo el marcador de peroxidación lipídica MDAL. No se detectaron cambios en la cantidad de los complejos de la cadena respiratoria ni en la proteína mitoNEET.