Implicación del sistema dopaminérgico en las acciones de los cannabinoides y psicoestimulantes

Resumen

En la presente tesis doctoral, se aborda el esclarecimiento de la participación del sistema dopaminérgico en las acciones de los cannabinoides y los psicoestimulantes, mediante el abordaje molecular, bioquímico, anatómico y comportamental. La importancia de la evaluación de esta hipótesis se basa en la existencia de evidencias que indican que el sistema dopaminérgico a través de sus receptores más representativos D1 y D2 interacciona con el sistema cannabinoide y esta interacción es importante en las respuestas conductuales mediadas por dichos receptores, en las acciones de los cannabinoides y en el desarrollo de adicción. Por otro lado, se evaluará la importancia de la inactivación del receptor D2 en las acciones de los psicoestimulantes.Este estudio establece que el receptor CB1 se encuentra ampliamente distribuido en el SNC, y en particular se concentra en los ganglios basales y en el sistema límbico, estructuras que están inervadas por el sistema dopaminérgico y controlan el movimiento y el sistema emocional, además de estar implicadas en procesos adictivos. Se establece la colocalización del receptor CB1 con los receptores D1 y D2 en las neuronas GABAérgicas estriatales de la vía directa e indirecta del estriado y además demuestra que la expresión del receptor CB1 es independiente de la inactivación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Nuestros resultados sugieren que los agonistas CB1 pueden tener potencial terapéutico para reducir la incidencia de las respuestas orales anormales, secundarias a la manipulación dopaminérgica prolongada, sin afectar a los efectos beneficiosos D1 y D2 de la L-dopa en la terapia de la enfermedad de Parkinson o de los neurolépticos en la psicosis, por tanto, existen importantes implicaciones terapéuticas.El tratamiento con agonistas cannabinoides afecta a la modulación del sistema cannabinoide endógeno sobre el control y regulación de las conductas motoras. Nuestros resultados demuestran que los receptores dopaminérgicos D1 y D2 están implicados en la respuesta motora del THC, el receptor D1 está implicado en el efecto analgésico y en el descenso de temperatura y únicamente el D2 interviene en el desarrollo de tolerancia a los efectos motores del THC. Debido a la gran relevancia de los receptores dopaminérgicos D2 en los efectos reforzadores de las drogas, se evaluó la implicación de dicho receptor en los efectos motivacionales inducidos por THC y los resultados demuestran que el receptor D2 no está implicado en dichos efectos pero es importante para la completa manifestación de la sintomatología somática de la abstinencia. Resultados obtenidos en la presente tesis doctoral indican que el receptor dopaminérgico D2 juega un papel esencial en la sensibilización conductual (medida indirecta de adicción) inducida por psicoestimulantes. Y demuestran, asimismo, que es necesaria la integridad del receptor D2 para la expresión del neuropéptido dinorfina, basal o inducida por cocaína o anfetamina. Además, se demuestra que la inactivación del receptor D2 disminuye la inducción del gen de expresión temprana c-fos y la fosforilación de ERK inducidos por cocaína y anfetamina. Las conclusiones extraídas del presente trabajo son:1. En los ganglios basales, el receptor cannabinoide CB1 se sintetiza en las neuronas de proyección del estriado y se expresa en el globo pálido y en la sustancia negra. 2. Los cannabinoides endógenos, actuando a través del receptor cannabinoide CB1 estriatal, juegan un papel importante en la regulación del circuito motor de los ganglios basales.3. Los receptores dopaminérgicos D1 y D2 modulan las acciones de los cannabinoides. Por tanto, la manipulación de dichos receptores nos llevaría a conseguir nuevas dianas farmacológicas con las que abordar nuevos desafíos terapéuticos.El receptor dopaminérgico D2 facilita las acciones mediadas por el receptor D1 en condiciones basales y tras el tratamiento con cocaína o anfetamina.