Inducción de muerte celular (apoptosis) por el agente antileucémico trióxido de arsénicomodulación por glutation y por inhibidores de proteínas quinas

Résumé

El dióxido de arsénico es una droga que resulta efectiva en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL) a concentraciones fisiológicamente tolerables (entre 0,5 y 2µM en plasma) este agente causa la citoreducción por inducción de diferenciación terminal y/o apoptosis de células APL. Este efecto fue atribuido originalmente a la capacidad del As2O3 para unirse a los residuos cisteina y causar la degradación de la onco proteína de fusión PML-RARalfa, del inglés promyeclocytic leukemia-retinoic acid receptor alfa, expresada en la mayoría de las APLs. De todas formas, el As2O3 ejerce otros efectos que pueden ser importantes en la ejecución de apoptosis como el daño al ADN, oxidación intracelular, y la unión y disrupción a otras proteínas distintas a PML-RARalta que contengan cisteinas. Ciertamente, el As2O3 induce apoptosis en células que no expresan PML-RARalfa y se han realizado ensayos preliminares prometedores utilizando diferentes líneas celulares provenientes de otros tumores hematológicos y sólidos. No obstante, para ser efectivo, se requiere de la elaboración de estrategias que permitan mejorar la acción apoptótica del As2O3 y que permitan reducir las dosis hasta niveles clínicos. Una posible manera de modular la sensibilidad al As2O3 es mediante la alteración del sistema redox intracelular. Por un lado, la maquinaria dependiente de glutation (GSH) es un determinante importantísimo en la toxicidad del As2O3, de forma que los tratamientos que disminuyen o incrementan el contenido intracelular de GSH potencian o deprimen, respectivamente, la inducción de apoptosis. Además, se ha demostrado que la susceptibilidad al As2O3 está condicionada por el contenido celular de especies reactivas de oxígeno (ROS), y que los tratamientos que causan una acumulación de ROS potencia la toxicidad del As2O3. Es más, las células tumorales parecen ser más susceptibles a la oxidación intracelular que sus células no tumorales de la