Análisis de la expresión y posible función de la familia Eph de receptores tyrosin kinasas en timo

Resum

El timo es un órgano linfoide primario de origen epitelial especializado en dirigir la diferenciación de las células T. La diferenciación T es un proceso inductivo que implica la transición de los timocitos en desarrollo a través de una sucesión de microambientes histológicos discretos o nichos, distribuidos en el órgano de forma consecutiva, de manera que reciben de ellos las diferentes señales para su correcta maduración. Los diferentes microambientes epiteliales tímicos surgen durante la ontogenia del órgano a partir de un esbozo tímico formado por precursores epiteliales tímicos derivados del endodermo faríngeo. La familia de receptores y ligandos Eph, ephrina, constituye un sistema ubicuo implicado en la formación de patrones histológi cos durante la organogénesis, y en la homeostasis y funcionalidad de tejidos adultos. Básicamente, su función en la orquestación de procesos morfogenéticos, formación, mantenimiento y funcionalidad de diferentes tipos de tejidos obedece a un papel en la regulación de fenómenos de adhesión-repulsión tanto célula-célula como célula-matriz, migración, posicionamiento, polaridad y forma celular. Además, se han descrito efectos de su señalización sobre proliferación, muerte, diferenciación y secreción celular. En el caso del timo, aún hay muy pocos datos acerca de su función y la mayoría de ellos se refieren a la subfamilia B. En este trabajo, analizamos, mediante abordajes in vitro e in vivo, la función en la diferenciación T y la organogénesis tímica de Ephs y ephrinas de la subfamilia A en relación a los procesos de definición de patrones e interrelaciones celulares en el mismo. Nuestros resultados indican que Eph A1, A2, A3 y A4 y ephrina A1, A2, A3, y A5 se expresan en el timo de rata adulta en patrones específicos y solapantes, sugiriendo que actúan sobre las mismas células de forma concertada existiendo especificidad en su función. Esta expresión de las diferentes Eph es detectable desde los estadios fetales, indicando un papel también durante la organogénesis tímica. In vitro, la interferencia en la señal Eph-ephrina A altera la diferenciación T debido a una mayor tasa de muerte de los timocitos DP. In vivo, la deleción de EphA4 provoca alteraciones en la diferenciación y estructura de la red epitelial tímica que condicionan su capacidad para dirigir la diferenciación T, provocando una dificultad en el tránsito DN-DP y DP-SP, así como una mayor muerte de timocitos. La expresión de EphA4 en el epitelio tímico es mayor...