Mecanismos reguladores de la diferenciación y supervivencia de las células progenitoras hepáticas

Resum

El TFD-Beta (de Transforming Growth Factor beta) induce un proceso de apoptosis en los hepatocitos fetales de rata. Sin embargo, alrededor de la mitad de la población celular sobrevive sufriendo una transición de tipo epitelio-mesénquima (EMT) coincidente con un proceso de desdiferenciación celular y adquisición de marcadores de células progenitoras hepáticas. La caracterización de dicha población de células que denominamos TbetaT-FH (de TGF-beta Treated Fetal Hepatocytes) ha indicado que estas células presentan una mayor producción de especies reactivas del oxígeno, debida a una incrementada expresión de nox4 y una menor expresión de enzimas antioxidantes. Además, las células TbetaT-FH se comportan como células progenitoras hepáticas, pudiendo diferenciarse tanto hacia células del ducto biliar como hacia hepatocitos, lo que pone de manifiesto la implicación del TGF-beta en el proceso de transdiferenciación, así como su utilidad en la obtención de células progenitoras hepáticas a partir de hepatocitos fetales. El proceso de EMT sufrido por las células TbetaT-FH confiere resistencia a apoptosis, a través de la producción de ligandos del EGFR (de Epidermal Growth Factor Receptor) que median la activación de la vía de supervivencia PI-3K/AKT. Además, el cambio fenotípico inducido por la EMT confiere a las células la capacidad de producir TGF-beta y es dicho TGF-beta el que media la expresión de ligandos del EGFR. Estos resultados indican que el TGF-beta juega un papel fundamental en procesos de resistencia a apoptosis. El aislamiento de células progenitoras hepáticas de origen adulto (células ovales) a partir de ratones que presentan una modificación genética de HGF (de Hepatocyte Growth Factor), Met, que conduce a su inactivación, ha permitido la obtención de células ovales Metflx/flx (con Met funcional) y Met-/- (con Met no funcional). Un análisis comparativo del comportamiento in vitro de estas dos poblaciones celulares ha demostrado que la inactivación de Met impide la respuesta al HGF, pero no afecta a la proliferación celular en respuesta a otros estímulos. Sin embargo, sensibiliza a las células ovales frente a la apoptosis inducida por la retirada de suero y el TGF-beta. Nuestros resultados ponen de manifiesto que las células ovales presentan una producción autocrina de HGF que promueve la supervivencia celular. Además, las células ovales producen ligandos del EGFR, que también contribuyen a su supervivencia, indicando que tanto la ruta de Met como del EGFR, juegan un papel esencial en la protección de las células frente a estímulos apoptóticos. Sin embargo, los análisis realizados hasta el momento sobre una posible interacción entre las rutas del EGFR y HGF/Met descartan la existencia de una interacción cruzada a nivel de la activación de Met y el EGFR en las células ovales.