Interacción en la vía de señalización AKT-FOXO3 entre IGF-I y stress oxidativo en neuronas y astrocitos

Resumen

La alteración en la función de factores neurotróficos y neuroprotectores, como el IGF-I, parece relacionada con los procesos neurodegenerativos. El stress oxidativo, generado por el exceso patológico de especies reactivas de oxígeno, también parece participar en estos procesos. Esta tesis doctoral describe la conexión de ambos eventos en el proceso neurodegenerativo a través de la ruta de señalización AKT / FOXO3. En neuronas el stress oxidativo impide la acción neuroprotectora de IGF-I bloqueando la fosforilación inhibitoria del factor de transcripción FOXO3 por la quinasa AKT inducida por IGF-I, en un proceso dependiente de la quinasa p38. Este bloqueo es necesario para permitir la activación posterior de FOXO3 por el stress oxidativo (vía JNKs) y la muerte neuronal. Esta activación de FOXO3 contribuye a su vez a impedir su fosforilación por AKT inducida por IGF-I. Este mecanismo pone de manifiesto por tanto dos hechos importantes: 1) La contribución del stress oxidativo a la alteración de la función de factores neuroprotectores como IGF-I y 2) La importancia del bloqueo de la señalización de IGF-I en el progreso de la neurodegeneración inducida por stress oxidativo. Los astrocitos, células gliales de soporte neuronal, parecen presentar un mecanismo de defensa específico. En ellos el stress oxidativo también genera la muerte astrocitaria, pero a diferencia de neuronas, éste no es capaz de bloquear la señalización inhibitoria de IGF-I sobre FOXO3 (vía AKT) sino que contrariamente la potencia, lo que favorece por tanto la supervivencia astrocitaria.