Derivados tsaouna herramienta útil para el estudio de un nuevo mecanismo de inhibición de la transcriptasas inversa del vih-1 y de una nueva aproximación pro-fármaco

Resumen

La tesis aborda dos aproximaciones novedosas en el campo de la Química-Médica, como son el estudio de un nuevo modo de inhibición de la transcriptasas inversa (Tl) del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), concretamente la interferencia en el proceso de dimerización de la enzima, y el desarrollo de una nueva aproximación pro-fármaco. Para ello se ha utilizado como herramienta común a los derivados TSAO, una familia única de inhbidores específicos del VIH-1, desarrollado en nuestro grupo de trabajo. Los derivados TSAO son el primer y hasta el momento, el único ejemplo de molécula no peptísica capaz de interferir el proceso de dimerización de la enzima, interaciconando en el asas Beta7-beta8 de la subunidad p51 de la Tl. La primera parte de la tesis está encaminada al diseño, síntesis y evaluación biológica de péptidos cortos que mimetizan interacciones claves de una parte de la secuencia del asas beta7-beta8 de la enzina, donde interaccionan los derivados TSAO. Con la síntesis de estos inhibidores se pretende explorar el proceso de dimerización como un nuevo mecanismo alternativo de inhibición de la enzima, que podría dar lugar a nuevas familias de inhibidores potentes y quizás menos proclives al desarrollo de resistencias. Asimismo, se aborda un estudio estructural y conformacional mediante técnicas de RMN de dicho asas beta7-beta8, que pueda aportar información de utilidad en el diseño de nuevos inhibidores potenciales del mencionado proceso de dimerización. En la segunda parte de la tesis se aborda una nueva aproximación pro-fármaco, consistente en la unión de secuencias di- y tetrapeptídicas, muy concretas, a fármacos que presentan perfiles farmacológicos desfavorables. Dichas secuencias son reconocidas específicamente por la enzima endógena dippeptidil-peptidasa IV (DPP IV o CD26), dando lugar a la liberación del fármaco. Esta aproximación se ha aplicado a compuestos antivirales, anticancersoso y sustratos f