Papel de la modificación covalente de proteínas en los efectos biológicos de la prostaglandina 15-desoxi-[DELTA] 12,14-PGJ2

Zusammenfassung

Durante la fase de resolución del proceso inflamatorio se producen una serie de mediadores responsables de su ejecución. Entre estos mediadores están las prostaglandinas (cyPG), lípidos derivados del ácido araquidónico entre los que se encuentra la cyPG 15-desoxi-delta12,14-PGJ2(15d-PHJ2), para la que se han descrito propiedades antiinflamatorias, antiproliferativas y antivirales en diversos de modelos experimentales. La 15d-PGJ2 puede ejercer dichos efectos mediante, entre otros mecanismos, la modificación covalente de proteínas. Se ha descrito que muchos de los efectos antiinflamatorios producidos por la 15d-PGJ2 son debidos a su capacidad para unirse al factor de transcripción PPARy. Nuestros resultados indican que en células mesangiales de riñón de rata, la 15d-PGJ2 ejerce efectos antiinflamatorios directamente relacionados con la capacidad para modificar covalentemente proteínas en la célula y no con la unión a PPARy. Mediante el uso de un análogo biotinilado de la 15d-PGJ2(15d-PGJ2-B), que reproduce los efectos antiinflamatorios de la 15d-PGJ2, hemos identificado nuevas dianas para la cyPG mediante abordajes proteómicos, las cuales resultaron ser de naturaleza y función muy variada. Entre las dianas identificadas, hemos estudiado en mayor profundidad la Glutation S-Transferasa p1-1 (GSTp), una proteína detoxificante de fase II que inactiva compuestos electrófilos, tanto endógenos como exógenos, y potencialmente tóxicos, mediante la conjugación con glutation (GSH). La GSTp también se ha establecido como marcador para la resistencia a tratamientos con fármacos antitumorales en algunos tipos de cánceres y se ha descrito su posible interacción con algunas proteínas de cascadas de señalización implicadas en la inducción de apoptosis. En diversos modelos tumorales se ha correlacionado la inducción de apoptosis tras el tratamiento con agentes oxidantes con la aparición de estructuras oligoméricas de GSTp de naturaleza reversible. En este trabajo hemos caracterizado la unión de la 15d-PGJ2 a GSTp y los efectos biológicos desencfadenados por esta modificación covalente. También hemos estudiado la inducción de la aparición de formas oligoméricas de GSTp en células tratadas con 15d-PGJ2, que muestran el carácter novedoso de ser irreversibles en presencia de agentes reductores. Las conclusiones derivadas de este estudio podrían ser importantes para dilucidar el potencial terapéutico de la 15d-PGJ2 o sus derivados en tratamientos auxiliares para evitar la aparición de resistencia a fármacos antitumorales.