Regulación transcripcional del gen de rantes/ccl5 en fibroblastos dérmicos; modulación a través de factores pro- y anti-inflamatorios

Resumen

La quimioquina RANTES/CCL5 es un potente quimioatrayente para diversas poblaciones leucocitarias. Los fibroblastos actúan, al margen de su función estructural dentro de los tejidos, como moduladores de la respuesta inmune mediante la expresión de mediadores de la inflamación. Una regulación inapropiada en la producción de estos mediadores puede dar lugar a inflamación crónica y fibrosis. En este trabajo se ha estudiado cómo se regula la expresión de RANTES/CCL5 en fibroblastos dérmicos en cultivo estimulados con TNF-alfa y IFN-gamma como un modelo in vitro que mimetiza la función de fibroblastos durante el proceso inflamatorio. Así mismo se estudió el efecto de factores pro- y anti-inflamatorios (IL-17, IL-4, IL-10, IL-13 y ácido retinoico) sobre la expresión de RANTES/CCL5 inducida por TNF-alfa e IFN-gamma. Los resultados muestran que TNF-alfa e IFN-gamma aumentan de forma sinérgica la producción de la proteína y el mRNA y RANTES/CCL5 en fibroblastos. Esta regulación es ejercida a nivel transcripcional en el caso del TNF-alfa , y a nivel post-transcripcional en el caso de IFN-gamma. Las regiones implicadas en la regulación de la activación del promotor de RANTES/CCL5 son las regiones R(AB), que une la proteían p65/p65. La estimulación con TNF-alfa, la región R(D), que une IRF-2/3 de manera constitutiva y la región R(G) que une las proteínas c-Jun, Jun D y Jun D/CREM-1. La mutación de cada un de estas regiones llevadas la pérdida completa o parcial de la actividad del promotor en fibroblastos. La inducción de RANTES/CCL5 se inhibe principalmente por la IL-17, que actúa a nivel transcripcional a través de la región R(AB). Las IL-4, IL-10, IL-13 y el ácido retinoico inhiben el aumento de la producción de la proteína en respuesta al TNF-alfa. La inhibición producida por el ácido retinoico se ejerce a nivel transcripcional, aunque ninguna de las regiones estudiadas en este trabajo está implicado