Alteraciones en las vías reguladoras del ciclo celular en neoplasias linfoides humanas

Resumen

Los linfomas son neoplasias derivadas de linfocitos B o T. Aunque la desregulación del ciclo celular es un evento fundamental en el desarrollo y la progresión de los linfomas, las alteraciones que afectan a las vías reguladoras del ciclo celular no se han caracterizado completamente. Con el propósito de comprender más en detalle la contribución de dichas alteraciones a la linfomagénesis, hemos utilizado técnicas de biología celular, análisis de expresión (matrices cDNA, PCR en tiempo real, inmunohistoquímica), análisis de mutaciones y metilación del DNA, y técnicas bioinformáticas. La inactivación de la vía de p14ARF -MDM2-p53 es poco frecuente en linfomas no Hodgkin: sin embargo, la sobreexpresión anómala de p14 ARF está relacionada con una alta agresividad tumoral y la inactivación de RB y/o p53. Hemos caracterizado el patrón de expresión y las funciones de varias transcritos alternativos de MDM2. Los transcritos que codifican el extremo N-terminal de la proteína pueden inhibir la activación de p53, mientras que los que codifican el extremo C-terminal inducen la expresión de las ciclinas D1 y E y se expresan selectivamente en células y tejidos tumorales. La expresión del inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas p18INK4C se encuentra pérdida en la mitad de los casos de linfoma de hodgkin como consecuencia de la hipermetilación del promotor de este gen. El análisis de perfiles de expresión génica de linfomas de Hodgkin ha permitido identificar "firmas moleculares" asociadas con respuesta al tratamiento favorable o desfavorable. Un conjunto de genes implicados en la regulación del ciclo celular se encuentra sobreexpresado en las células neoplásicas de los tumores quimiorresistentes, que se caracterizan también por la distinta composición de su microentorno inflamatorio. En resumen, hemos identificado nuevas alteraciones en las vías reguladoras del ciclo celular en linfomas humanos, nuevos marcadores pr