Efectos de fármacos anestésicos locales sobre canales Herg y Kv 1.5.consecuencias farmacológicas del ensamblaje con subunidades Beta

Résumé

La presente Tesis Doctoral estudia: 1,- Los efectos y la estereoselectividad de la bupivacaína y de la ropivacaína sobre los canales de potasio HERG. 2,- La estereoselectividad del bloqueo delos canales Kv1.5 ensamblados o no con la subunidad Kvbeta1.3. 3,- Las consecuencias farmacológicas del ensamblaje de los canales Kv1.5 con la subunidad Kvbeta2.1. 4,- Los efectos que dos mutaciones en la cara externa del canal Kv1.5 producían sobre las acciones de un derivado permanentemente cargado de la bupivacaína (RB+1C). Para ello, se registraron las corrientes iónica a través de los canales HERG y Kv1.5 utilizando la técnica de fijación de voltaje en parches de membrana en células Ltk- y HEK293 transfectadas con el ADN codificante de cada canal. Los resultados obtenidos demuestran que: 1,- Los anestésicos locales estudiados bloquean los canales HERG de forma estereoselectiva, siendo el enantiómero S(-) más potente que el R(+). 2,- El grado de estereoselectividad del bloqueo de los canales Kv1.5 producido por la bupivacaína disminuyó de 10 a 4 (en ausencia y en presencia de Kvbeta1.3 debido a modificaciones en la ciética de asociación y disociación. 3,- Las características del bloqueo del os canales Kv1.5 expresados en células Ltk- producido por la RB+1C en presencia de latas concentraciones de potasio (140 mM) en la solución externa están reguladas por la subunidad Kvbeta2.1 que estas células expresan de forma endógena. 4,- Los efectos de la RB+1C sobre los canales Kv1.5 y Kv2.1 pueden se atribuidos a su interacción con un triplete de aminoácidos (NQG en Kv1.5, EDD en Kv2.1) localizados en el vestíbulo externo de estos canales.