Caracterización de la señalización intracelular involucrada en la regulación por quimioquinas de la adhesión dependiente de la integrina alfa4beta1 linfocitos t

Resumen

La presente Tesis Doctoral ha sido enfocada al estudio de la señalización intracelular involucrada en la regulación por la quimioquina CXCL12 de la adhesión dependiente de la integrina alfa4beta1 en linfocitos T. Los leucocitos son células migratorias que viajan de su lugar de origen en la médula ósea o el timo, y se dirigen y recirculan a través de tejidos linfoides especializados y tejidos extralinfoides periféricos. Esta recirculación es esencial para el desarrollo de una respuesta inmune apropiada. Una vez en el interior de los vasos sanguíneos, las células circulan a una gran velocidad y requieren mecanismos especializados para interaccionar con el endotelio vascular y así poder llevar a cabo la extravasación. El proceso consiste en una serie de pasos secuenciales mediados por moléculas de adhesión y receptores de quimioquinas. Inicialmente, receptores de adhesión constitutivamente activos presentes en las microvellosidades de la superficie de los leucocitos, entran en contacto con sus ligandos en el endotelio, fenómeno denominado tethering, lo que se traduce posteriormente en un rodamiento o rolling del leucocito sobre dicho endotelio. Las principales moléculas responsables de esta primera etapa del proceso de extravasación son las selectinas expresadas en leucocitos y cèlulas epiteliales. Una vez que el leucocito empieza a rodar sobre el endotelio, disminuye notablemente su velocidad, lo que permite su interacción con factores activadores del endotelio vascular. Estos factores, generalmente estímulos quimiolácticos que actúan a través de receptores GPCR presentes en la membrana del leucocito, desencadenan señales intracelulares que dar lugar a la activación de integrinas preexistentes en la superficie celular, jugando un papel clave en la parada del linfocito sobre el endotelio. Estas integrinas, entre las que se encuentran alfaLbeta2m akfa4beta1 t akfa4beta7, son capaces de mediar una adhesión firme de leucocito al endotelio a tr