Diversidad molecular y plasticidad conformacional de la proteína del prion celular

Resumen

La proteína del prion celular, PrPc se ha convertido en una molecular clave en las enfermedades de priones dado su papel precursor de confórmeros auto-perpetuantes. Con el fin de delinear la ruta de conversión de PrPc en PrPSc, hemos encontrado que una leve perturbación estructural en medio ácido, copatible con las condicones fisiológicas, induce la transformación de alfa-rSHaPrP(2-232) en un estado compacto, rSHaPrP*(23-232), competente para la agregación. Esta competencia para la agegación se manifiesta en estados aglomerados, simulados por la inclusión de polímeros inertes de PEG, como una polimerización nucleada conformacionalmente que implica a varias formas ricas en lámina Beta. Los polímeros comparten con PrPSc33-35 la insolubilidad, la carencia de orden macroscópico y su capacidad para generar núcleos de resistencia a proteolisis cuando se unen a Cu(II). Sin embargo carecen de infectividad in vivo, sugiriendo que muchas propiedades atribuidas diferencialmente a PrPSc corresponden a características fisiológicas de PrPc. Además, de esta multiplicidad conformacional, en PrP se ha descrito una variabilidad topológica, producto de la cual se generan cuatro formas básicas, SecPrP, NtmPrP, CtmPrP y CyPrP. Dentro de ellas, CyPrP representa la población de cadenas nacientes que se segregan fuera de la ruta de secreción, en un proceso dependiente de la secuencia del péptido señal. En este trabajo mostramos que CyPrP corresponde a una isoforma, PrP(1-14), resultante de la iniciación de la traducción en un sitio secundario. Esta forma presenta una distribución nucleocitoplasmática y se detecta en tejidos cerebrales normales. Su expresión desacoplada del resto de la familia de PrP, interfiere con la proliferación celular. Estos resultados apuntan a que la función de PrPc es el resultado de la coordinación de las funciones de cada forma y, que la patología podría ser el resultado de la pérdida de dicha coordinación.