Alteraciones moleculares del complejo de adhesión cadherinas-cateninas y su implicación en el cáncer de mama

Resumen

La desregulación del complejo de adhesión cadherina-cateninas está íntimamente relacionada con el génesis, desarrollo y progresión del cáncer. Algunos de los componentes del complejo pueden actuar como supresores de tumores y de la invasión (cadherina-E), mientras que otros pueden funcionar como oncogenes (beta-catenina) o promotores de la metástasis (cadherina-N). Además, este sistema de adhesión está conectado con numerosas vías de señalización celular (por ejemplo, la vía Wnt/beta-catenina), y por tanto, su alteración promueve la oncogéneis, y progresión tumoral de diversas maneras. Para estudiar las alteraciones en el complejo de adhesión, sus causas, y las consecuencias que tienen sobre la biología de los diferentes tipos histológicos y genotípicos del cáncer de mama, en la presente tesis se han utilizado diversas aproximaciones experimentales tanto in Vitro como in vivo en biopsias tumorales. Así, en primer lugar, hemos determinado las alteraciones moleculares que provocan la pérdida de cadherina-E en los carinomas lobulillares de mama desde las etapas pre-invasivas, y hemos demostrado que en este tipo histológico la ausencia de cadherina-E no inducela activación de la vía oncogénica de Wnt, pero produce la localización núcleo-citplásmica de p120. Estas alteraciones podrían relacionares con el peculiar modo de invasión y patrón de metástasis de este tipo tumoral. En segundo lugar, hemos determinado que la Transición-Epitelio-Mesénquima (TEM), definida como la reducción de características epiteliales (incluida cadherina-E), junto con la inducción de marcadores mesenquimáticos (incluyendo las cadherina -N y -11), ocurre preferiblemente en ciertos tumores de mama (Carcinomas ductales de alto grado y carcinosarcomas) caracterizados por presentar un fenotipo varal/mioepitelial. Asimismo, se presentan evidencias in vitro de la plasticidad fenotípica de células basales para transformarse en un fenotipo mesenquimático