Efectos anti-inflamatorios de derivados sintéticos del ácido acantoico

Abstract

En los terpenos constituyen una amplia familia de esteroides naturales ampliamente distribuidos en plantas e insectos. En el presente estudio hemos analizado el efecto de derivados sintéticos del ácido acantoico en la respuesta de macrófagos ante estímulos proinflamatorios. Estos diterpenos pimaranos inhiben selectivamente la activación dela vía de señalización IKK/NFkB y no parecen afectar a la activación de otras MAP quinasas como ERK y p38. El análisis de las posibles dianas de estos diterpenos señala a NIK como la principal responsable de la inhibición de IKK observada, así como de la reducción de fosforilación y degradación de IkBalfa. En la administración in vivo de los diterpenos se observó una reducción del edema inducido por TPA en oreja de ratón, una disminución de los niveles de TNFalfa en plasma y un aumento de la supervivencia de los ratones en un modelo de daño hepático inducido por LPS/D-GalN. Todos estos datos apuntan a NIK como la principal diana de los diterpenos e indican que éstos tienen actividad anti-inflamatoria in vivo. Además, hemos investigado los efectos de estas moléculas sobre la activación de los receptores nucleares comprobando que estos diterpenos son potentes activadores de los Liver X Receptors (LXRalfa y LXRbeta) tanto en líneas celulares macrofágicas de origen humano y murico como en cultivos primarios de macrófagnos peritoneales y derivados de médula ósea. Éstos compuestos aumentaron de forma significativa el flujo de colesterol desde el macrófago. De hecho, la activación de macrófagos con los diterpenos indujo la expresión de los genes diana de LXR y el flujo de colesterol con una efectividad similar a la delos agonistas sintéticos de los LXRs. Además, los efectos observados depreciaron en macrófagos procedentes de ratones carentes de ambas isoformas (LXRalfa, beta-/-). Los resultados obtenidos muestran la capacidad de estos derivados del ácido acantoico de activar las vías de se