Nucleósidos que inhiben específicamente la replicación del virus de inmunodeficiencia humana tipo i

Abstract

Desde que se indentificó el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como agente etiológico del SIDA, la inhibición de la Transcriptasa Inversa (TI) se ha convertido en uno de los objetivos más atractivos para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de dicha enfermedad. Se han descrito numerosos inhibidores de la TI, entre ellos los inhibidores específicos no nucleósidos (IENN) que representan un grupo de inhibidores potentes y altamente específicos de la TI de VIH-1 sin afectar a la TI de VIH-2. Dentro de este grupo de inhibidores específicos de la TI de VIH-1, los derivados TSAO representan una familia peculiar y única de compuestos descubierta en nuestro grupo de investigación. Los derivados TSAO se sitúan en la interfaz de la subunidades p66/p51 de la TI, en la proximidad del bolsillo en el que se sitúa los IENN pero no haciendo uso de él, siendo hasta el momento los derivados TSAO los únicos inhibidores específicos de la TI de VIH-1 que se comportan de este modo. Los IENN se caracterizan por su baja toxicidad, su alta hidrofobicidad y su elevada potencia antiviral, lo que les convierte en atractivos agentes anti-SIDA. Sin embargo, inducen el rápido desarrollo de cepas de virus resistentes lo que hace necesario la síntesis de nuevos inhibidores específicos de la replicación del VIH-1 con un perfil de actividad/resistencias distinto al de los compuestos descritos hasta el momento. De este modo se podría aumentar el "armamentarium" de fármacos para el diseño de futuras terapias frente al SIDA. Con el fin de obtener nuevos inhibidores específicos de la replicación del VIH-1 en la presente Tesis Doctoral se han abordado dos aproximaciones diferentes. Por un lado, se han llevado a cabo modificaciones estructurales, en dos nuevas familias de compuestos (ribofuranosil nucleósidos de timina sustituidos en la posición N-3 de la base con un grupo carboximetilo y policiclonucleósidos) descubiertas reci