Búsqueda y caracterización de nuevas asociaciones moleculares de las colas citosólicas de las mt-mmps

Resumen

BUSQUEDA Y CARACTERIZACION DE NUEVAS ASOCIACIONES MOLECULARES DE LAS COLAS CITOSOLICAS DE LAS MT-MMPs RESUMEN Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) están implicadas en varios procesos biológicos por su capacidad de remodelar el microambiente extra celular, modular la actividad de los receptores transmembrana y regular las cascadas de señalización celular. Las MMPs de membrana (MT1-, MT2-, MT3- y MT5-MMP) actúan principalmente en la proteolisis pericelular pero pueden además participar en los e ventos intracelulares a través de su interacción con proteínas citosólicas. Nuestra hipótesis es que la interacción de las colas citosólicas de las MT-MMP a distintas proteínas puede contribuir a sus funciones específicas. En este trabajo hemos ident ificado nuevas proteínas que interaccionan con las colas citosólicas de las MT-MMPs, caracterizándose los residuos implicados en estas interacciones y explorándose sus posibles funciones biológicas. Se ha demostrado que la tirosina presente en la reg ión central de la cola citosólica de MT1-MMP es necesaria para la unión de p130Cas y esta unión participa en la migración y fusión de los progenitores mieloides. Se ha detectado la unión de MT1-, MT2- y MT3-MMP a la proteína ERM moesina; las regiones polibásicas yuxtamembranal y central de la cola citosólica de MT1-MMP actúan como dominios clave y pueden regular la localización de MT1-MMP en la membrana plasmática. Finalmente, ZO-1 ha sido identificada como una proteína diferencialmente asociada a las MT-MMPs; MT2-, MT3- y MT5-MMP son capaces de interaccionar con ZO-1 al contrario que MT1-MMP. Los residuos en el motivo de unión a dominios PDZ responsables de este diferente patrón de asociación han sido también identificados. Además, hemos o bservado que MT2-MMP colocaliza con ZO-1 en células MDCK transfectadas establemente con MT2-MMP y que la expresión de MT2-MMP afecta la polarización de F-actina en estas células epiteliales. En resumen, en este trabajo se han identificado tres proteí nas de unión a actina como nuevas proteínas asociadas diferencialmente a las MT-MMPs; esta asociación diferencial puede contribuir a las funciones específicas de las MT-MMP en distintos escenarios fisiopatológicos. SUMMARY Matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in a variety of biological processes by their ability of remodelling the extracellular microenvironment, modulating the activity of transmembrane receptors and regulating signaling cascades. Membrane type-MMPs (MT1-, MT2-, MT3-