Implicación de la respuesta inflamatoria en la toxicidad inducida por 3,4-metilenodioximetanfetamina (mdma) en cerebro de rata y su modulación por el agonista del receptor cannabinoide cb2 jwh-015

Resumen

Esta tesis doctoral consiste en un trabajo de investigación sobre los efectos de la 3,4-metilen odioximetanfetamina (MDMA) sobre la respuesta neuroinflamatoria y la implicación de esta sobre la neurotoxicidad causada por la droga en cerebro de rata. MDMA produce una activación de la microglía y una liberación de ciertas sustancias pro-inflamato rias como es el caso de IL-1?, además la droga es capaz de modificar el sistema de señalización de dicha citoquina, como IL-1RI, e IL-1ra, en determinadas áreas cerebrales como el hipotálamo, no teniendo efecto en corteza frontal. La administración de sIL-1RI es capaz de aumentar el daño originado por MDMA en el hipotálamo, probablemente debido a su capacidad para atrapar no solo IL-1?, sino IL-1ra. Además, la administración de un agonista del receptor cannabinoide CB2 (JWH-015), es capaz de in hibir la activación de la microglía originada por MDMA, al igual que es capaz de disminuir la liberación de IL-1? y modificar en el hipotálamo el sistema de señalización de dicha citoquina alterado por la droga, sin alterar la hipertermia producida p or la droga. Tras probar diferentes regimenes de administración de JWH-015, se determinó que la administración de dicho agonista antes, 1 y 6 h después de MDMA, es capaz de proporcionar cierta protección frente a la neurotoxicidad originada por la dr oga, observándose que se necesita una inhibición tanto temprana (3 h) como tardía (24 h) de la microglía para poder obtener dicha neuroprotección. Por tanto, podemos concluir tras los datos obtenidos en esta Tesis Doctoral, que MDMA altera el sistema de señalización de IL-1?, y que la administración de un agonista selectivo del receptor cannabinoide CB2, JWH-015, es capaz de proporcionar cierta protección frente a la neurotoxicidad causada por la droga al inhibir la activación de la microglía y modificar los cambios producidos en el sistema de señalización de IL-1? originados por MDMA. Podemos concluir pues, dando un papel al menos moderado a la neuroinflamación en la neurotoxicidad originada por MDMA.