Adición de reactivos organometálicos sobre carbonil-b-lactamas e indolindionas. Aplicación a la síntesis de nuevas lactamas policíclicas fusionadas y espiránicas

Abstract

RESUMEN: En el presente trabajo hemos planteado procedimientos sencillos y flexibles que dan acceso a diferentes estructuras fusionadas y espiránicas a partir de 13-lactamasy oxindoles utilizando una misma aproximación sintética, consistente en procesos de adición nucleófila al grupo carbonilo y la posterior ciclación de los aductos resultantes. Asi, se han estudiado las reacciones de alilación, bromoalilación, propargilación, alenilación y butadienilación de 2,3-azetidindionas, 4-oxoazetidin-2- carbaldehídos y 2,3-indolindionas. Estos procesos han sido promovidos por metales en medio acuoso y se ha logrado que ocurran de forma regio- y esteroselectiva en condiciones óptimas. De este modo se ha extendido la metodología desarrollada previamente en nuestro grupo de trabajo para 13- lactamas. Los alcoholes bromohomoalilicos alquenilsustituidos se han utilizado posteriormente para sintetizar de forma estereoselectiva sistemas B-lactámicos biciclicos altamente funcionalizados a través de reacciones de cielación radicalaria o acoplamiento intramolecular de Heck. Se han preparado compuestos espiránicos unidos a estructuras oxindólicas o B-lactámicasde forma estereoselectiva con gran variabilidad estructural a partir de los alcoholes insaturados procedentes de 3-oxo-B-lactamase isatinas. Para ello se han llevado a cabo reacciones de metátesis con cierre de anillo, cielaciones de Heck y procesos de ciclación intramolecular de a-alenoles en presencia de metales de transición. Se ha desarrollado, asimismo, una nueva secuencia de reacciones dominó de espirocielación de alenoles/acoplamiento cruzado de tipo Heck, Sonogashira o Suzuki.También se ha llevado a cabo el auto-acoplamiento de alquinil-B-lactamas por reacción de Eglinton, utilizando a continuación las bis-azetidinonas resultantes para preparar bis-B-aminoésteres conformacionalmente restringidos por hidrólisis selectiva del enlace amidico del anillo Bet