Caracterización de las alteraciones metabólicas en un modelo de obesidad inducida por dieta en ratones

Abstract

El objetivo de esta tesis doctoral ha sido i) evaluar la influencia de la edad sobre el peso, el contenido lipídico y la respuesta a leptina en distintos órganos y tejidos, ii) evaluar estos mismos parámetros en ratones obesos, iii) definir las alter aciones conductuales y metabólicas que conllevan el incremento del peso corporal en estos ratones, iv) determinar si la sincronización forzada de la ingesta puede normalizar dichas alteraciones y v) caracterizar la posible relación entre la inhibició n del SRA y el desarrollo de obesidad. Se utilizaron ratones macho de la cepa C57BL/6J. Se observó un desacoplamiento gradual y tejido-dependiente entre los receptores de leptina y la vía de señalización STAT3. En ratones de 3 meses de edad esta vía de señalización es funcional en corazón, hígado y tejido adiposo lumbar (TAL). El tejido cardíaco mantiene la respuesta a leptina incluso en animales de 10 meses de edad, mientras que esta respuesta se pierde en TAL de animales de 5 meses de edad y e n hígado de animales de 10 meses. Se observó que la leptina aumenta la fosforilación de Akt en hígado de ratones de 10 meses de edad, lo que demuestra que la desensibilización de los receptores de leptina no es un fenómeno generalizado que afecta a t odas las vías de señalización de manera similar. En animales obesos de 10 meses de edad se observó un incremento del peso del TA y del hígado así como hiperleptinemia, hiperinsulinemia y resistencia a insulina. Además, el peso relativo del hígado com parado con el de TA demostró que el incremento de peso del hígado fue mayor que el del TA, sugiriendo la aparición de esteatosis hepática cuando el TA deja de acumular triglicéridos. Se observó que la esteatosis hepática asociada a obesidad está acom pañada por la desensibilización de la vía de STAT3, lo cual es compatible con una adecuada respuesta a leptina en relación con la fosforilación de la Akt. Sin embargo, la resistencia periférica a insulina y/o la elevada ingesta de dieta grasa parecen ser necesarias para la esteatosis hepática. En este trabajo también se demostró la influencia del patrón circadiano de la ingesta sobre el peso corporal. Los animales tratados con dieta ria en grasa (HF) presentaron niveles elevados de insulina dura nte el periodo de luz, disminución en TA de la pAMPK, de la FAS y de las actividades enzimáticas de la ruta de las pentosas fosfato, las cuales son necesarias para la síntesis de NADPH. Éste cofactor permite mantener los niveles adecuados de glutatió