Nuevos derivados de timina y 6-aminouraciloSíntesis y evaluación frente a distintas dianas terapéuticas

Laburpena

Esta Memoria se ha estructurado en 3 capítulos independientes. En el Capítulo 1, se recoge el diseño y síntesis de una pequeña quimioteca de derivados de timina dirigida frente a las enzimas timidina fosforilasa y timidina quinasa 2. Basándonos en inhbidiores de ambas enzimas previamente sintetizados en nuestro laboratorio, los compuestos contienen en su estructura un anillo de timina para su interacción con el sitio de unión del nucleósido en ambas enzimas, y grupos de distinta naturaleza según se pretenda la interacción con una u otra enzima. En concreto, para la interacción con la enzima timidina fosforilasa se eligieron grupos fosfonatos e hidroxamatos, y para la interacción con la enzima timidina quinasa 2 grupos ciano y/o aromáticos. El procedimiento de síntesis elegido ha sido el acoplamiento entre derivados de timina con un grupo ácido terminal y aminas primarias convenientemente funcionalizadas. En el Capítulo 2, se refleja la optimización de un nuevo y alternativo procedimiento para la funcionalización de la posición 3 de derivados de 6-aminouracilo. Dicho procedimiento consiste en la transformación de los derivados de 6-aminouracilo en sus correspondientes N6 -(dimetilamino)metilen derivados por tratamiento con DMF-DMA, seguido de la funcionalización en posición N-3 con distintos haluros de alquilo, alquinilo o bencilo en presencia de K2CO3 o DBU. El procedimiento se completa con la eliminación del grupo (demitilamino)metileno, ya sea pro tratamiento con NH3 acuoso o ZnCl2 en metanol dependiendo de la funcionalización introducida sobre la posición N-3. En El Capítulo 3 se expone la síntesis de derivados de 1H,3H-pirido[2, 1-f]purina-2,4-dionas mediante un novedoso procedimiento sintético en dos pasos realizado "one-pot" a partir de derivados de 6-amonouracilo, y del cual se ha propuesto además un posible mecanismo. Este procedimiento implica la reacción de derivados de 6-aminouracilo con NBS