Mecanismos de activación del receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR) por xenobióticos estructuralmente diferentes a los ligandos modelo

Zusammenfassung

Mecanismos de activación del Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (AhR).por xenobióticos estructuralmente diferentes a los ligandos modelo Susana Casado Hernández El receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) es un receptor nuclear que se activa an te la presencia de tóxicos medioambientales como dibenzo-p-dioxinas halogenadas (HAHs), dibenzofuranos, bifenilos policlorados (PCBs), y PAHs (hidrocarburos poliaromáticos no halogenados) como el 3-metilcolantreno, el benzo-[a]-pireno, benzantraceno y benzoflavonas. Los HAHs metabólicamente más estables son los ligandos más potentes. El ligando tipo del AhR, que produce la respuesta de mayor potencia y amplitud es la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). (Poland and Knutson 1982). En a usencia de ligando, el receptor se localiza en el citoplasma, unido a proteínas: hsp 90 y 70, (Backlund, Johansson et al. 1997) inmunofilina ARA9/AIP/XAP (Kikuchi, Ohsawa et al. 2003) , y cochaperona p23 (Vrzal, Ulrichova et al. 2004) La presencia d e un ligando desencadena la disociación de las proteínas, la translocación del receptor al núcleo, y su unión a una proteína transportadora (ARNT) (Reyes, Reisz-Porszasz et al. 1992). El complejo ligando-AhR-ARNT se llama complejo activo y es capaz de unirse a secuencias específicas del ADN, llamadas ¿elementos de respuesta a xenobióticos¿ (XRE) (Matsushita, Sogawa et al. 1993). Estas secuencias controlan la expresión de varios genes, entre ellos los del CYP1A1, 1A2, 1B1 pertenecientes a la familia del citocromo P450 , Glutatión-S-transferasa y NADPH/quinona oxidoreductasa (Dubey, Jackson et al. 2005).(Elbi, Misteli et al. 2002). También hay evidencias de que controlan genes relacionados con el crecimiento celular, la diferenciación cel ular, el metabolismo de drogas y la carcinogénesis medioambiental (Safe and Krishnan 1995; Benedict, Miller et al. 2003; Ramadoss, Marcus et al. 2005; Hosoya, Harada et al. 2008; Iida, Mimura et al. 2010; O'Donnell, Saili et al. 2010) En general, lo s ligandos del receptor presentan unas características estructurales que les permite unirse al receptor de forma selectiva: se trata de moléculas planas, de un tamaño menor a 14ÅX12ÅX5Å (Waller and McKinney 1995) y con deslocalización electrónica (ar omáticos) (Denison and Nagy 2003). Sin embargo, la alta afinidad parece depender también de las propiedades termodinámicas y electrónicas de los ligandos (Denison, Pandini et al. 2002) Aunque la ruta de activación del AhR más aceptada es la descrita