Mecanismos de polaridad celular durante la invasión y la extravasación de células tumoralespapel de la familia de las erm en la formación del polo posterior

Resumen

La diseminación de las células tumorales a través de los fluidos corporales (sangre, linfa y otros fluidos corporales) es una característica del proceso de metástasis tumoral. El inicio de la adhesión de células tumorales circulantes involucra un fen ómeno de polarización temprana de las células redondas y una reorganización de su citoesqueleto submembrana, que está poco estudiada en la actualidad. La regulación de la unión del cortex de actina con la membrana puede ser importante en este proceso de polaridad inicial, por lo que hemos estudiado a los miembros de la familia de las ERM (ezrina, radixina, moesina), cuya función es la unión de los filamentos de actina a la membrana plasmática. Con el uso de ARN de interferencia específicos para estas proteínas hemos demostrado que, en células de melanoma muy invasivas, la moesina es crucial en la invasión de matrices tridimensionales y en la colonización temprana de los pulmones in vivo. En este trabajo mostramos que la adhesión inicial a u na monocapa endotelial o a matrices tridimensionales genera un cortex polarizado, donde se distinguen dos regiones: un dominio estable enriquecido en moesina que corresponde al cortex de acto-miosina de la célula redonda, y un polo invasivo, de nueva creación, que carece de esta proteína. Además de la moesina-GFP, hemos usado la sonda lifeact-GFP, que es un péptido de 17 aminoácidos que se une a f-actina, para demostrar la existencia de un fenómeno de rotura de simetría cortical que tiene lugar durante la adhesión temprana y que inicia la polaridad de la célula redonda. También hemos demostrado que ezrina y moesina presentan una distribución distinta en el proceso de invasión de matrices tridimensionales o de adhesión a sustratos bidemensio nales. Además, moesina, específicamente, controla la activación de RhoA mediada por la adhesión celular y el consiguiente aumento de la contractilidad de la miosina II. Por lo tanto nuestros datos indican que la polarización de la moesina juega un importante papel en la activación localizada de Rho y la contractilidad, y en la estabilidad del polo posterior, que es crucial para la migración vertical persistente. Finalmente, nuestro modelo propone que este mecanismo de polaridad cortical de la célula redonda inicia la extravasación durante el proceso de metástasis de células tumorales.