Mecanismos moleculares de invasión en cáncer colorrectal con y sin inestabilidad en microsatélitesimportancia clínica de las metaloproteasas

Abstract

El cáncer colorrectal es uno de los principales problemas de salud de la población occidental, puesto que supone la segunda neoplasia más común en los paises desarrollados. La mayor parte de los casos de cáncer colorrectal (CCR) aparece de forma esporádica y se desarrolla a través de dos vias carcinogénicas con caracterlsticas moleculares y clinicas diferentes. De este modo, la vla supresora, mayoritaria en los tumores esporádicos se caracteñza por la presencia de mutaciones en oncogenes y genes supresores, como RAS y p53, Y por tener un mal pronóstico clinico. Estas mutaciones están casi ausentes en la vla del fenotipo mutador, que, en cambio, presenta inestabilidad en secuencias microsatélite. Los tumores que se desarrollan a través de lavia del fenotipo mutador presentan menor agresividad y, por tanto, un mejor pronóstico cllnico. Los mecanismos moleculares que explicarlan este mejor pronóstico son; por el momento, desconocidos. En un intento por buscar esta explicación molecular, hemos estudiado diversas metaloproteasas (MMP) en relación con este tipo de tumores. Las metaloproteasas son moléculas que tienen funciones muy diversas, entre las que destaca su papel en la facilitaci6n de la invasión tumora!. Son moléculas que se han asociado con un mal pronóstico. En esta tesis demostramos que la estromelisina-1 ó MMP-3, es diana del fenotipo mutador. En su región promotora cuenta con una región microsatélite que se encuentra alterada en los tumores que se desarrollan a través del fenotipo mutador. Esta alteración provoca una disminución de su expresión, lo cual impide que lleve a cabo sus funciones de una manera plenamente efectiva. Entre estas funciones destaca su papel como activador de la MMP-9, metaloproteasa asociada a progresión tumoral y descñta como molécula de mal pronóstico en cáncer colorrecta!. Por otra parte, la MMP-3 es capaz de proteolizar a la molécula de adheSión E-cadheñna. El f