Caracterización del papel de las gtpasas rho y rac en la activación y señalización de la integrina lfa-1 en linfocitos t

Resumen

La integrina LFA-1 (alfaLbeta2, CD11a/CD18) es una molécula clave en la migración linfocitaria y en la presentación antigénica. Estos procesos llevan asociados además una polarización de la morfología del linfocito inducida por señales mediadas por LFA-1. En este contexto, la reorganización del citoesqueleto celular desempeña un papel regulador tanto de la actividad de LFA-1 como en los cambios morfológicos que media. Así las GTPasas Rho y Rac, debido al control que ejercen sobre la organización citoesquelética, son buenos candidatos reguladores de la actividad de LFA-1 y de las señales mediadas por esta integrina. Los resultados presentados en esta Tesis demuestran que la inhibición de la GTPasa Rho, de su efecto ROCK o de la GTPasa Rac induce la despolimierización parcial de los filamentos de actina, permitiendo la activación de LFA-1 por agregación en la membrana sin inducirse incrementos en la afinidad por su ligando. Además la inhibición de Rho y ROCK, induce un incremento en la adhesión a ICAM-1 y los cambios en la morfología mediados por LFA-1. La inhibición de Rho, ROCK o Rac induce la activación de la tirosina quinasa PYK2 mediada por la interacción de LFA-1 activa con su ICAM-1 y no de forma directa. Estos estudios aportan además datos sobre la señalización de LFA-1 hacia el citoesqueleto. Así LFA-1 induce la activación transitoria de la GTPasa Rac, necesaria para la inducción de cambios morfológicos. En esta señalización hacia Rac, LFA-1 modula la actividad de Rac a través de dos vías diferenciadas; una induce la activación de Rac a través de la fosforilación y activación del GEF Vav, mientras que la activación más tardía del eje PI3K/Akt inducida también por LFA-1, inactiva a Rac.