Variabilidad genética en el sistema rca regulators of complement activationimplicación en patología

Abstract

El sistema del complemento es un conjunto de proteínas lmpbcadas en la detensa dél organismo ftente infecciones. La eficacia de este mecanismo reside en su capacidad para activarse específicamente sobre los agentes patógenos, limitando el daño asociado a la activación incontrolada del complemento sobre los tejidos propios. Dicha especificidad se basa en la existencia de una serie de proteínas reguladoras, muchas de las cuales están codificadas por genes localizados. en la región genómica Iq32, dentro del agrupamiento génico RCA (Regulators ofComplement Activation). En la presente tesis doctoral he aplicado el método de descomposición de la varianza.para el análisis de los factores genéticos responsables de la variabilidad en los niveles plasmáticos de dos reguladores del complemento del RCA (C4BP y factor H). Además se evaluaron las posibles implicaciones patológicas asociadas a la variabilidad en estos fenotipos. La proteína C4b-Binding Protein (C4BP) tiene la capacidad de interferir en el sistema de la coagulación a través de su interacción con la proteína S (PS). En este trabajo se ha aplicado el modelo umbral o threshold con el fin de analizar la contribución de los fenotipos plasmáticos de C4BP y PS a la susceptibilidad a padecer trombosis. Además se ha estudiado el papel de las proteinas reguladoras del complemento del RCA en la predisposición al síndrome hemólítico urémico atípico (aHUS), una enfermedad ocasionada por la activación incontrolada del complemento sobre el endotelio renal como consecuencia de alteraciones funcionales en proteinas del RCA. En este contexto nuestro estudio se ha realizado considerando las variaciones .cuantitativas (niveles de expresión) y cualitativas (déficit funcional) genéticamente determinadas en proteínas del RCA.