Estudio de la rata antiinflamatoria 15d-pgj2/ppar gamma en cerebro y su modulación farmacológica en un modelo de estrés en rata

Résumé

Esta Tesis Doctoral tiene como objetivos investigar la activación y regulación de la ruta antiinflamatoria 15dPGJ2/PPAR-gamma en cerebro y su posible modulación farmacología en un modelo de estrés en rata. Los resultados muestran como esta vía se ve activada por los principales mediadores del estrés (glutamato, catecolaminas y glucocorticoides). Por otro lado, el tratamiento con agonistas PPAR gamma produce neuroprotección en dicho modelo. De esta forma la administración de los ligandos PPAR gamma rosiglitazona y 15d-PGJ2 produce una inhibición de las enzimas proinflamatorias COX-2 e iNOS, fuentes de mediadores oxidativos/nitrosativos, que se ven activadas por estrés agudo en el cerebro de la rata. Estos compuestos también bloquean la activación tras estrés de citocinas proinflamatorias como TNF-alfa y de factores nucleares proinflamatorios como NFkB. Por último tras exposición a estrés subcrónico se produce una caída en los niveles de ATP provocada por un defectuoso aporte de glucosa a las neuronas, este efecto sitúa a las células en un estado de compromiso energético que aumenta su susceptibilidad a sufrir el proceso de muerte neuronal por excitotoxicidad glutamatérgica. Los resultados recogidos en esta tesis doctoral muestran cómo el preparamiento con agonistas PPAR gamma previene la reducción de los niveles de ATP al facilitar el transporte de glucosa normalizando los niveles del transportador de glucosa neuronal GLUT-3. Además estos compuestos reducen la susceptibilidad a excitotoxicidad glutamatérgica al regular la expresión del principal recapatador de origen glial de glutamato EAAT2. A partir de estos resultados se puede concluir que el estrés activa la ruta antiinflamatoria 15d-PGJ2/PPAR gamma y que su modulación farmacológica ofrece neuroprotección a distintos niveles, hecho que indica la posible utilidad terapéutica de los agonistas PPAR gamma en neuropatías asociadas al estrés.