Restricción conformacional de péptidos mediante espirolactamas [4.4]aplicación al estudio de las conformaciones bioactivas de didemninas y GLY-PRO-GLU

Zusammenfassung

Esta tesis se encuadra en el campo de la Química Médica, y plantea la utilización de estructuras espirolactámicas [4.4], miméticas de los giros beta tipo II de la estructura secundaria de péptidos, para la restricción conformacional y el estudio de l as conformaciones bioactivas de los depsipéptidos antitumorales aplidina y tamandarina A y del tripéptido neuroprotector Gly-Pro-Gly (GPE), como una primera etapa hacia el diseño de miméticos con propiedades farmacocinéticas adecuadas. Para la conservación de los objetivos se ha llevado a cabo la síntesis optimizada de las nuevas estructuras espirolactámicas y su posterior inserción en la secuencia de cada uno de los péptidos objetivo, utilizando para ello metodologías de síntesis orgánica y de síntesis de péptidos en disolución. A continuación, se ha llevado a cabo el análisis conformacional de los compuestos más significativos de cada una de las familias de los análogos peptídicos objetivo, mediante técnicas de RMN y modelización molecular. Por último, se ha determinado la actividad citotóxica de los nuevos análogos de didemninas sintetizados y la actividad neuroprotectora in vitro de los análogos de GPE. En cada caso, de la correlación de los resultados biológicos con los del análisis conformacional se han extraído conclusiones relativas a las conformaciones bioactivas de los péptidos naturales modelo.