Papel de sdf-1 y tgf-beta1 en la invasión y adhesión celular

Resumen

RESUMEN: La invasión de tejidos por células tumorales implica su migración a través de membranas basales mediante una activación coordinada de la degradación de la matriz y de mecanismos de locomoción celular. Las quimioquinas proporcionan guíasquimotácticas hacia distintos órganos y, por tanto, podrían participar potencialmente en la diseminación de células tumorales. Aquí mostramos que varias líneas de melanoma y células de melanoma de gánglios linfáticos expresan los receptores de quimioquinas CXCR4 y CXCR3, y que sus ligandos, CXCL12 (SDF-1) y CXCL9 (Mig), promueven la invasión de células de melanoma a trvés de membranas basales. La actividad proteolítica de MT1-MMPera necesaria para estas invasiones, y CXCL12inducía un incremento en la expresión de MT1-MMP.Además CXCL12 y CXCL9 promueven la activación de las GTPasas RhoA y Rac, y la expresión de formas dominantes negativas de estas GTPasas inhibían la invasión de los transfectantes en respuesta a ambas quimioquinas. Encontramos además que las células de melanomaexpresan Vav1yVav2,que son proteínas GEFque catalizan la activaciónde GTPasas Rho.CXCL12 induce la activación de Vav1 y Vav2, y la interferencia de la expresión de estas GEF se tradujo en una inhibición de la activación de RhoA y Rac, el aumento de expresión de MT1-MMP,y la invasión de células de melanoma en respuesta a CXCL12. Adicionalmente, la expresión de CXCR4 en las células de melanoma fue notablemente aumentada por TGF.~1, un componente de las membranas basales, y anticuerpos anti-TGF-B inhibieron este aumento de expresión de CXCR4, así como la invasión de células de melanoma hacia CXCL12. La estimulación por CXCL12 de la ruta Vav/GTPasas Rho/MT1-MMPen las células de melanoma, así como la regulación de la expresión de CXCR4, constituyen mecanismos que contribuyen a la invasión de células de melanoma hacia CXCL12. Nuestros resultados proporcionan la base para futuras inve