Diseño y desarrollo de nuevos antagonistas del receptor serotoninérgi co 5ht6estudio de la interacción ligando-receptor

Resumen

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un importante neurotransmisor que juega un papel clave en la regulación de numerosos procesos fisiológicos. La complejidad de su función biológica ha impulsado un gran número de estudios que, unidos al espectacular avance experimentado por la biología molecular, han revelado la existencia de catorce subtipos de receptores serotoninérgicos clasificados en siete familias (5-HT1-7). Dentro de esta amplia familia, el receptor 5-HT6 representa una de las m ás recientes aportaciones, y está recibiendo una gran atención en los últimos años debido a su posible implicación en la patogénesis de diversas enfermedades del sistema nervioso central (SNC) relacionadas con trastornos psicóticos, cognitivos, convulsivos o el control del apetito. Además, la exclusiva distribución de este receptor en el SNC redundaría en la eficacia de sus ligandos como agentes terapéuticos ya que deberían estar exentos de efectos secundarios a nivel periférico. Por tanto el receptor 5-HT6 surge casi simultáneamente a su descubrimiento como una nueva y atractiva diana terapéutica y en la actualidad se está evaluando la utilidad clínica de sus ligandos, la mayoría de ellos descubiertos por técnicas de cribado de alta productividad. Con objeto de abordar de forma racional el desarrollo de nuevos ligandos del receptor 5-HT6 en este trabajo se ha postulado el primer modelo 3-D de farmacóforo elaborado con el programa Catalyst para antagonistas del receptor 5-HT6. En él se definen los siguientes requisitos estructurales: un centro ionizable positivo (PI), un grupo aceptor de enlace de hidrógeno (HBA), una región hidrofóbica (HYD) y un centro aromático (AR). El modelo de farmacóforo propuesto se ha utilizado para realizar búsquedas en bases de datos estructurales 3-D. El análisis conjunto de los resultados y la viabilidad sintética nos ha permitido diseñar de novo una serie de compuestos de estructura general I, en los que el sistema de bencimidazol es la subunidad AR, el centro PI es un anillo de piperazina situado en las posiciones 4 ó 5 del bencimidazol, y en la posición 2 se dispone el elemento HBA, al que se unen los anillos de benceno o naftaleno que se sitúan en la región HYD. Una vez puestos a punto las rutas sintéticas, se han obtenido los nuevos derivados de bencimidazol diseñados, y se ha determinado su afinidad por el receptor 5-HT6 humano mediante experimentos de desplazamiento de radioligando in vitro. El análisis de la relación estructura...