Metales de transición en la síntesis de nuevas estructuras beta-lactámicas

Resumen

En este proyecto se ha desarrollado una metodología encaminada a la síntesis de estructuras b-lactámicas macrocíclicas y metálicas, para la búsqueda de nuevas sustancias activas biológicamente. Una de las formas de acceder a nuevos antibióticos es sintetizar derivados b-lactámicos que incorporen metales en sus esqueletos, ya que la utilización de metales constituye no sólo una forma de obtener compues tos que podrían ser interesantes desde el punto de vista farmacológico, si no también una herramienta excelente para obtener diversidad estructural. El principio activo de todos los antibióticos b-lactámicos es el anillo de azetidinona, cuya reactividad y selectividad por determinados sustratos biológicos viene determinada por sus sustituyentes o debido a la fusión con otros anillos. Nos hemos centrado en el uso combinado de estos sistemas tan versátiles junto con reacciones organometálicas eficaces para desarrollar una metodología que nos permita obtener nuevas estructuras b-lactámicas, que puedan exhibir interesantes aplicaciones biológicas. Para ello hemos desarrollado tres tipos de estrategias: en primer lugar, introduciendo un fragmento metálico en el núcleo de diferentes b-lactamas mediante carbenos Fischer con la finalidad de sintetizar nuevos compuestos pseudos-péptidos; por otro lado, sintetizamos b-lactamas a partir de núcleos metálicos preformados, como los ferrocenos, para obtener bis-aminoácidos con espaciadores de tipo ferrocénico o macrociclos b-lactámicos ferrocénicos; por último, la utilización de cantidades catalíticas de metal para la síntesis de macrociclos pseudos-pépidicos mediante RCM. La primera parte de la Tesis se basa en la incorporación de un centro metálico presente en un complejo de Fischer en diferentes esqueletos de b-lactamas. Esta estrategia nos permite llevar a cabo reacciones de fotocarbonilación para incorporar cadenas peptídicas en un esqueleto de b-lactama funcionalizada, o en un núcleo de un antibiótico de tipo penicilina o cefalosporina con un metal, las cuáles pueden exhibir interesantes propiedades. El fragmento metálico es introducido por reacción de aminación o por reacción de alquilación con un carbeno Fischer. La irradiación de estas b-lactamas bajo presión de CO conduce a los correspondientes pseudo-péptidos con rendimientos de moderados a buenos. Esta metodología nos ha permitido la preparación de diferentes metalo-...