Papel de CD9 en procesos angiogénicos y tumorigénicosmecanismos moleculares y celulares implicados

Resumen

CD9 es una proteína transmembrana de la superfamilia de las tetraspaninas, que se caracterizan por establecer interacciones con una gran variedad de proteínas de la membrana plasmática (integrinas, proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas , etc.). Las tetraspaninas funcionan como adaptadores o facilitadores de las funciones de las proteínas a las que se asocian. A través de su asociación con otras proteínas CD9 es capaz de modular funciones celulares clave como la adhesión, migración, supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Además, su papel en metástasis ha sido ampliamente estudiado, habiéndose descrito una correlación inversa entre los niveles de expresión de esta tetraspanina y la capacidad metastática de células de carcinoma de pulmón, mama, colon y piel en humanos. A pesar de la abundante documentación de la implicación de CD9 en metástasis el papel de CD9 en el crecimiento primario de tumores o tumorigénesis aún no ha sido estudiado. En este contexto el objetivo de esa tesis doctoral es estudiar el papel de CD9 en procesos celulares relacionados con angiogénesis y tumorigénesis. Así, se demuestra que CD9 posee un epítopo conformacional en la primera mitad de su dominio extracelular largo cuya expresión depende de la activación de las integrinas beta1 y, en particular, de las integrinas alfa6beta1. Este epítopo es funcionalmente relevante ya que su ocupación con anticuerpos potencia la adhesión de células endoteliales mediada por integrinas beta 1, inhibe el sellado de heridas por parte de células endoteliales humanas y favorece la formación de angiotubos en Matrigel, lo que sugiere su implicación en procesos de angiogénesis. Además, el tratamiento con anticuerpos anti-CD9 o su sobrexpresión potencia la adhesión e inhibe la proliferación de células de carcinoma de colon humano, lo que conduce a nuestra observación de una menor capacidad tumorigénica de estas células en ensayos in vivo de tumorigénesis en ratones atímicos. Estos efectos están mediados, al menos en parte, por la citoquina TNF-alfa ya que los niveles de TNF-alfa en membrana aumentan tras el tratamiento de células de colocarcinoma con anticuerpos anti-CD9 o tras la sobrexpresión de esta tetraspanina y el bloqueo farmac ológico de esta citoquina previene los efectos antiproliferativos de CD9. Asimismo hemos demostrado que esta tetraspanina se asocia a la metaloproteinasa ADAM17/TACE e inhibe su actividad de corte de TNF-alfa, lo que explica el aumento en la expresión...