Síntesis y estudios computacionales de derivados de bases nucleicas de interés en quimioterapia

Resumen

Los antecedentes inmediatos de esta tesis descansan en resultados previos de nuestro grupo de investigación que lleva varios años trabajando en la búsqueda de inhibidores de la enzima timidina fosforilasa, implicada en el proceso de angiogénesis y cr ecimiento tumoral. En el año 2004 describimos la 5'-O-tritilinosina como el primer inhibidor alostérico de la enzima timidina fosforilasa con potente actividad antiangiogénica. Así, en el primer capítulo de esta tesis se han llevado a cabo modificaci ones sobre la estructura de la 5'-O-tritilinosina y otros 5'-O-tritilnucleósidos y se ha estudiado su impacto en la actividad frente a la enzima. Además se ha realizado un estudio conformacional preliminar de los productos sintetizados por métodos co mputacionales. Algunos de los compuestos sintetizados fueron evaluados frente a un amplio panel de virus, encontrándose un compuesto con actividad significativa frente a la replicación del virus coxsackie B3. Dada la novedad de su estructura con resp ecto a otros inhibidores descritos, en el segundo capítulo de esta tesis se han realizado una serie de modificaciones estructurales de este cabeza de serie con las que se consiguió mejorar la actividad antiviral y ampliar la ventana terapéutica de es ta nueva familia de compuestos. Por último, en el tercer capítulo se describe el intento de establecer el modo de unión del inhibidor alostérico 5'-O-tritilinosina sobre la enzima timidina fosforilasa mediante métodos computacionales. Se propuso un sitio de unión y se llevaron a cabo estudios de mutagénesis dirigida de uno de los residuos implicados, lo que llevó a una pérdida de afinidad por el ligando y a una disminución de la actividad catalítica de la enzima, que a su vez se explicó por una modificación del estado de transición enzimático.