Potencial terapéutico del sistema cannabinoide en la enfermedad de Parkinson

Resum

Esta tesis doctoral se centra en el estudio del sistema cannabinoide como posible diana terapéutica en el tratamiento sintomático y neuroprotector de la enfermedad de Parkinson (EP). En primer lugar, se analizó el estado del sistema endocannabinoide en modelos genéticos en ratón de la EP, en particular del receptor CB1. Se observó un descenso del receptor en los ganglios basales en las etapas presintomáticas de la enfermedad, en las que no existe aún muerte neuronal, mientras que se observó un aumento del mismo en las etapas sintomáticas, cuando ya hay muerte de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Este descenso en las etapas presintomáticas puede estar relacionado con la patología de la EP, ya que los cannabinoides tienen capacidad neuroprotectora, y podría servir además como marcador temprano de la enfermedad. El aumento del receptor CB1 en los ganglios basales en las etapas tardías de la enfermedad está relacionado con los síntomas, ya que una hiperactividad del sistema endocannabinoide causa hipoquinesia. Así, en esta Tesis se ha visto que el tratamiento con un antagonista de estos receptores, el rimonabant, a una dosis de 0.1 mg/kg es capaz de mejorar la sintomatología parkinsoniana en ratas lesionadas bilateralmen te con 6-hidroxidopamina. Este efecto se debe a un aumento en la liberación de glutamato en el estriado, presumiblemente desde los terminales corticoestriatales. Por último, se ha visto que los compuestos cannabinoides tienen capacidad neuroprotectora en un modelo de Parkinson unilateral generado en ratas por inyección de 6-hidroxidopamina en el haz prosencefálico medial. Este efecto neuroprotector se debe principalmente a la capacidad antioxidante de algunos de estos compuestos cannabinoides, aunque no pueden descartarse otros mecanismos de acción. Además, se ha observado que la eficacia neuroprotectora de los cannabinoides en este modelo de Parkinson unilateral se pierde si no son administrados en las primeras etapas de la enfermedad, lo que refuerza la necesidad de identificar biomarcadores tempranos de la enfermedad.