Vip y pacap, potenciales agentes terapéuticos en enfermedades inflamatorias/autoinmunes

Résumé

Los tres sistemas que controlan la homeostasis del organismo (nervioso, endocrino e inmunológico) se encuentra interconectados. Así, el número de neuropéptidos que se expresan y actúan en el sistema inmunológico es cada vez mayor. Entre ellos se encuentran VIP (Péptido Intestinal Vasoactivo) y PACAP (Péptido Activador de la Adenilato Ciclasa Pituitaria), que siendo péptidos antiinflamatorios, juegan un papel muy importante en el sistema Inmunológico. Recientemente, se ha descubierto su capacidad moduladora de la respuesta de los linfocitos T colaboradores, polarizando su producción de citoquinas hacia Th2 (inhibiendo la Th1). Por ello, VIP y PACAP son candidatos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como el choque séptico y de enfermedades autoinmunes inflamatorias con una respuesta Th1 como la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn. Los objetivos de esta Tesis fueron profundizar en el papel de VIP y PACAP en los modelos murinos de choque endotóxico, artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, además de estudiar la producción de PACAP por células del sistema inmunológico. Los resultados demuestran en primer lugar que PACAP, es producido por los linfocitos de órganos linfoides al igual que VIP, apoyando la existencia de una orígen común de sus genes por duplicación de un gen ancestral. Además, VIP y PACAP resultaron tener efectos beneficioso en todos los modelos de enfermedades inflamatorias estudiadas. En el caso del choque séptico, VIP y PACAP juegan un papel protector, actuando principalmente a través del receptor VPAC1 pero parcialmente a través del receptor PAC1 a través de la inhibición de la producción de la interleuquina 6. Además, VIP y PACAP fueron efectivos como agentes terapéuticos en el tratamiento de los modelos murinos de artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, reduciendo los parámetros moleculares de estas enfermedades y por tanto su sintomatología clínica. Finalmente, VIP