Estudio fenotípico y funcional de poblaciones t reguladoras murinaspapel de las moléculas coestimuladoras icos y crry/p65

Resumen

Las células Treg son linfocitos T con función inmunosupresora natural cuyo patrón de secreción de citoquinas es distinto del de los linfocitos Th1 y Th2, y cuyo mecanismo de acción no está todavía bien caracterizado, pudiendo ser dependiente de contacto celular, mediado por citoquinas (IL-10, TGF-b) y/o granzimas, entre otros. Las moléculas coestimuladoras han adquirido gran importancia debido a su capacidad de amplificar y modificar las señales procedentes del complejo TCR/CD3. ICOS es una molécula coestimuladora inducible en células T. A pesar de ello, en órganos linfoides secundarios, se detecta una población minoritaria constituida por células CD4 ICOS naturales. Los resultados obtenidos en esta Tesis demuestran que esta población ICOS natural, expandida o no in vitro, es una fuente importante de IL-10 y tiene características de población Treg tanto in vitro como in vivo, ya que la transferencia de estas células en ratones ICOS KO (que son más sensibles a la inducción de EAE que los C57BL/6 WT) reduce la severidad de la EAE, así como la secreción de IL-17. Nuestros estudios en ratones ICOS KO muestran una disminución significativa de la población Treg natural CD4 CD25 debida a un incremento de la apoptosis en estas células. Esto sugiere una implicación de ICOS en la homeostasis de las Treg en la periferia, lo que podría influir en la mayor sensibilidad a la inducción de EAE que se observa en los ratones ICOS KO. El hecho de que las células Treg naturales sean anérgicas hace importante desarrollar protocolos de activación y expansión de estas células sin que pierdan sus características reguladoras. En estudios previos pudimos demostrar que las señales intracelulares a través de la molécula Crry/p65, perteneciente a la familia de reguladores del complemento, producen un efecto coestimulador de la proliferación de linfocitos T y modificaciones del patrón de IL secretadas, desviándolo hacia un perfil característico Th2. La profundización en esta línea nos ha llevado a determinar que estas señales también producen un aumento en la secreción de IL-10, incrementando el potencial supresor de poblaciones CD4 . Además, en el curso de estos estudios hemos podido determinar que el efecto coestimulador de Crry permit e mantener y expandir poblaciones Treg naturales CD4 CD25 in vitro sin que pierdan su potencial supresor. Los estudios descritos en esta Tesis facilitando la expansión de células reguladoras naturales CD4 CD25 in vitro abren la posibilidad de su...