Nucleósidos como inhibidores del factor angiogénico timidina fosfori lasa

Resumen

Esta Tesis Doctoral ha estado centrada en la búsqueda de nuevos inhibidores de la enzima timidina fosforilasa (factor implicado en el proceso de angiogénesis), mediante la síntesis y evaluación biológica de compuestos estructuralmente relacionados con la 5¿-O-tritilinosina y la 5¿-O-tritiltimidina, inhibidores alostéricos de dicha enzima. Así, a través de distintas estrategias sintéticas, se han obtenido nucleósidos modificados en diferentes posiciones reactivas tanto de la base como del azúcar de inosina y timidina. La evaluación de los compuestos sintetizados frente a timidina fosforilasa ha permitido establecer los requisitos estructurales mínimos para la actividad inhibitoria y mejorar hasta 10 veces la potencia respecto a los compuestos empleados como patrón. Por otra parte, se han intentado solventar los problemas de difusión y/o solubilidad que presenta la 5¿-O-tritiltimidina en los ensayos de angiogénesis, mediante el uso de una aproximación profármaco y a través de la sínt esis de diferentes hemisuccinatos y ésteres de valina en la posición 3¿ de dicho nucleósido patrón. Algunos de estos compuestos han mostrado una potente actividad antiangiogénica. Además, se ha realizado la síntesis, elucidación estructural y anális is conformacional tanto por RMN como por Modelización Molecular de una serie de nucleósidos derivados de la 2¿,3¿-O-isopropilideninosina sustituidos en la posición N7 y con un grupo bencilo en la posición 5¿. Estos compuestos muestran una clara restr icción conformacional en disolución, que en base a los datos obtenidos, podría ser debida a una estabilización intramolecular tipo pi-catión, siendo uno de los pocos ejemplos descritos en la literatura. Para finalizar, se ha puesto a punto un procedimiento de síntesis asistida por microondas para la tritilación selectiva en la posición 5¿ de derivados de inosina, procedimiento que consigue mejorar considerablemente los rendimientos y reducir los tiempos de reacción respecto a la reacción con calentamiento estándar.